第一篇醫(yī)學(xué)免疫學(xué)
第一章醫(yī)學(xué)免疫學(xué)緒論
醫(yī)學(xué)免疫學(xué)(medicalimmunology)是研究人體免疫系統(tǒng)組成和功能的一門學(xué)科，是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的一個重要組成部分，是具有多個分支學(xué)科并與多個學(xué)科交叉融合的生命科學(xué)的前沿學(xué)科之一?
第一節(jié)免疫學(xué)概述
一?免疫的基本概念和功能
免疫(immunity)一詞源于拉丁文“immunitas”，原意是指免除賦稅或徭役，醫(yī)學(xué)上指免除瘟疫，即機體抵御病原微生物的侵襲及抵抗多種傳染性疾病的能力?機體執(zhí)行免疫功能的物質(zhì)基礎(chǔ)是免疫系統(tǒng)(immunesystem)，免疫系統(tǒng)由免疫器官?免疫細胞和免疫分子組成(表1-1)?
表1-1免疫系統(tǒng)的組成
隨著人類對疾病發(fā)生發(fā)展認識的不斷深入，免疫的概念也被賦予了新的內(nèi)涵?現(xiàn)代免疫概念除了指識別和清除外來入侵的病原微生物以抵御傳染病的能力外，還包括能識別和清除體內(nèi)發(fā)生突變的細胞?衰老死亡的細胞和其他有害的成分以維護機體穩(wěn)定的功能?因此免疫的基本功能表現(xiàn)在3個方面:①免疫防御(immunedefense)?指機體阻止外來病原體入侵體內(nèi)并清除已侵入的病原體及有害物質(zhì)的功能，正常情況下可保護機體免受感染?若功能過低或缺如，可發(fā)生反復(fù)感染或免疫缺陷病;而若防御過度或持續(xù)時間過長，在清除病原體的同時，也可導(dǎo)致機體的組織損傷或功能紊亂，發(fā)生超敏反應(yīng)(hypersensitivity)?②免疫監(jiān)視(immunesurveillance)?是發(fā)現(xiàn)和清除體內(nèi)因基因突變而產(chǎn)生的腫瘤細胞的功能?此功能失調(diào)，可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展?③免疫穩(wěn)定(immunehomeostasis)?免疫系統(tǒng)在一般情況下，對自身組織細胞不產(chǎn)生應(yīng)答，而形成免疫耐受(immunologicaltolerance)?機體通過自身免疫耐受和免疫調(diào)節(jié)兩種機制維持免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定?若免疫耐受被打破，免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，會導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生?
二?免疫應(yīng)答與病理性免疫
免疫系統(tǒng)識別并清除入侵體內(nèi)的病原微生物和機體內(nèi)突變和衰老?凋亡細胞的過程稱為免疫應(yīng)答(immuneresponse)?根據(jù)免疫應(yīng)答的效應(yīng)機制和作用特征，通常把免疫應(yīng)答分為固有免疫(innateimmunity)和適應(yīng)性免疫(adaptiveimmunity)兩大類?
固有免疫是人類在種系進化過程中逐漸形成的天然防御功能，又稱先天性免疫或非特異性免疫(non-specificimmunity)?由組織屏障?固有免疫細胞和固有免疫分子組成?組織屏障包括皮膚黏膜及其附屬結(jié)構(gòu)組成的體表屏障和血腦屏障?血胎屏障等體內(nèi)屏障?體表屏障是機體阻止外來病原體入侵的第一道防線，當(dāng)病原體進入血液循環(huán)時，體內(nèi)的血腦屏障或血胎屏障可阻止病原體進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)或胎兒體內(nèi)，從而保護機體的重要器官或胎兒?固有免疫細胞主要包括單核/巨噬細胞?中性粒細胞?樹突狀細胞?NK細胞?NKT細胞?γδT細胞?B1細胞?肥大細胞?嗜堿粒細胞和嗜酸粒細胞等?固有免疫細胞表達模式識別受體，可識別病原體及其感染細胞或自身衰老?損傷及突變細胞的某些特定表面分子，產(chǎn)生非特異性抗感染及抗腫瘤等免疫保護作用，同時啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答，并參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的效應(yīng)過程?固有免疫分子包括補體系統(tǒng)?細胞因子，以及抗菌肽?溶菌酶和乙型溶素等抗菌物質(zhì)?固有免疫是經(jīng)遺傳獲得的，生來就有，針對病原微生物的入侵可即刻發(fā)揮作用，不針對某種特定微生物，其應(yīng)答模式和強度也不會因與病原微生物的反復(fù)接觸而改變，無免疫記憶性?
適應(yīng)性免疫是機體在長期與病原微生物等“非己”物質(zhì)接觸過程中產(chǎn)生的針對特定病原微生物的識別，最終將其清除體外的防御功能，又稱獲得性免疫(acquiredimmu-nity)或特異性免疫(specificimmunity)?可誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的“非己”物質(zhì)稱為抗原(antigen)?具有特異性免疫應(yīng)答能力的淋巴細胞是B淋巴細胞(Blymphocyte)和T淋巴細胞(Tlymphocyte)?根據(jù)參與成分和功能，適應(yīng)性免疫應(yīng)答可分為兩種類型即由B淋巴細胞分泌抗體(antibody)所介導(dǎo)的體液免疫(humoralimmunity)和由T淋巴細胞所介導(dǎo)的細胞免疫(cellularimmunity)?抗體存在于血液和黏膜分泌液中，可特異性識別病原微生物的抗原分子，并通過各種效應(yīng)機制來清除攜帶抗原分子的病原微生物?體液免疫主要發(fā)揮抗細胞外微生物感染及中和其毒素的防御功能?細胞免疫針對細胞內(nèi)微生物感染，T淋巴細胞通過直接殺滅或促進吞噬細胞殺滅受感染細胞，從而起到清除細胞內(nèi)感染微生物及存儲場所的作用?適應(yīng)性免疫經(jīng)后天獲得，具有特異性?耐受性和記憶性?
固有免疫是適應(yīng)性免疫的先決條件和啟動因素，適應(yīng)性免疫的效應(yīng)性分子又可大大促進固有免疫應(yīng)答的發(fā)生?兩者相輔相成?密切配合，共同完成宿主免疫防御?免疫監(jiān)視和免疫自身穩(wěn)定功能，產(chǎn)生對機體有益的免疫保護作用?
當(dāng)免疫應(yīng)答強度過高或過低，或自身免疫耐受被打破或免疫調(diào)節(jié)功能紊亂時會導(dǎo)致免疫應(yīng)答異常，而出現(xiàn)免疫相關(guān)疾病?如免疫系統(tǒng)針對外來抗原的免疫應(yīng)答伴有局部組織的炎癥反應(yīng)，有時甚至造成嚴(yán)重的組織損傷即為超敏反應(yīng)(hypersensitivity)?某些情況下免疫系統(tǒng)對自身組織產(chǎn)生免疫應(yīng)答，損傷自身組織或器官，將引起自身免疫病(auto-immunedis-ease)?免疫系統(tǒng)因先天或后天因素造成功能紊亂或功能不全可導(dǎo)致免疫缺陷(immunodefi-ciency)?若免疫系統(tǒng)對由突變的自身細胞不能產(chǎn)生免疫應(yīng)答而是處于耐受狀態(tài)，則發(fā)生腫瘤?免疫系統(tǒng)針對他人或其他動物的組織或器官也會視為異物而產(chǎn)生免疫應(yīng)答并引起的移植排斥反應(yīng)，是導(dǎo)致器官移植失敗的重要原因?
三?免疫學(xué)應(yīng)用
應(yīng)用免疫學(xué)理論和免疫學(xué)技術(shù)，可為疾病的診斷與預(yù)防和治療提供理論指導(dǎo)和技術(shù)方法的支持?
免疫診斷(immunodiagnosis)是應(yīng)用免疫學(xué)的理論?技術(shù)和方法診斷各種疾病和測定機體的免疫狀態(tài)?免疫診斷對于確定疾病的病因?病變部位及確定機體免疫狀態(tài)均有重要作用，此外，也在法醫(yī)學(xué)?人類學(xué)及其他生命科學(xué)領(lǐng)域的研究中被廣泛應(yīng)用?免疫預(yù)防(immu-noprophylaxis)是通過接種疫苗預(yù)防并消滅傳染病的一種手段?天花在全球范圍內(nèi)被消滅就是通過接種牛痘疫苗實現(xiàn)的，這是免疫學(xué)對人類的巨大貢獻?通過接種疫苗，麻疹?脊髓灰質(zhì)炎?乙型肝炎等傳染病也得到了有效控制?目前免疫預(yù)防已經(jīng)擴大到腫瘤?自身免疫性疾病等傳染病以外的領(lǐng)域，疫苗的內(nèi)涵和應(yīng)用也將進一步拓展?而免疫治療(immuno-therapy)是指針對疾病的發(fā)病機制，利用免疫學(xué)原理，人為地干預(yù)或調(diào)整機體的免疫功能，從而治療免疫相關(guān)疾病的一種措施?現(xiàn)今的免疫治療措施主要用于腫瘤?移植排斥反應(yīng)?某些自身免疫病?免疫缺陷病等的治療，有些已經(jīng)取得了突破性的進展?
第二節(jié)免疫學(xué)發(fā)展簡史
免疫學(xué)是人類在與傳染病斗爭過程逐漸形成的?人類對免疫現(xiàn)象的觀察?探索和應(yīng)用最早可上溯至1000年前，我國宋朝真宗(趙恒)統(tǒng)治時期，已有人應(yīng)用人痘苗預(yù)防天花;16世紀(jì)明朝隆慶年間，人痘苗預(yù)防天花的方法傳至國外?18世紀(jì)90年代，英國鄉(xiāng)村醫(yī)生EdwardJenner從擠牛奶女孩SarahNelmes手臂上的膿皰取出牛痘病毒作為疫苗給小男孩JamesPhipps手臂上接種?1798年，EdwardJenner報道了接種牛痘苗可預(yù)防天花的研究結(jié)果，最終使人類戰(zhàn)勝了天花病毒的感染?
19世紀(jì)中葉，隨著顯微鏡的問世應(yīng)用，很多傳染病的病原體被發(fā)現(xiàn)，推動了免疫學(xué)的發(fā)展?法國化學(xué)家?微生物學(xué)奠基人LouisPastuer發(fā)現(xiàn)食物腐敗和人類傳染病是由微生物引起的，并先后制備了炭疽桿菌疫苗和狂犬病疫苗?雖然那時對病毒一無所知，但通過觀察，以他們的智慧在一定的程度上掌握和運用了預(yù)防傳染病的規(guī)律?
進入20世紀(jì)，逐漸結(jié)束了感性認識階段，免疫學(xué)開始進入理性研究階段?從20世紀(jì)初至20世紀(jì)末，先后有德國學(xué)者E.A.Behring發(fā)現(xiàn)抗毒素血清，開創(chuàng)人工被動免疫療法;俄國學(xué)者E.Metchnikoff發(fā)現(xiàn)細胞吞噬現(xiàn)象，提出細胞免疫理論;法國學(xué)者C.Richet發(fā)現(xiàn)超敏反應(yīng);比利時學(xué)者J.Bordet發(fā)現(xiàn)補體，并建立補體結(jié)合實驗;奧地利學(xué)者K.Landsteiner發(fā)現(xiàn)人類血型抗原;Owen和Medawar發(fā)現(xiàn)和證明了免疫耐受，為Burnet提出的克隆選擇學(xué)說奠定了基礎(chǔ);F.M.burnet提出克隆選擇學(xué)說，建立了免疫學(xué)理論的核心內(nèi)容;美國G.M.Edelman和英國R.R.Porter發(fā)現(xiàn)了抗體的本質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu);R.S.Yalow創(chuàng)立放免測定法;法國J.Dausset發(fā)現(xiàn)白細胞抗原;美國G.D.Snell發(fā)現(xiàn)小鼠H-2系統(tǒng);美國B.Benacerraf發(fā)現(xiàn)免疫應(yīng)答的遺傳控制;丹麥N.Jerne建立獨特型-抗獨特型網(wǎng)絡(luò)學(xué)說;德國G.Kohler創(chuàng)立雜交瘤制備單克隆抗體的方法，同時也證明了克隆選擇學(xué)說的正確;阿根廷C.Milstein發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白表達的遺傳控制;S.Tonegawa發(fā)現(xiàn)抗體多樣性的遺傳基礎(chǔ);澳大利亞P.Doherty和瑞士R.Zinkernagel分別提出免疫應(yīng)答的MHC限制性;Steinman發(fā)現(xiàn)了樹突狀細胞;Janeway提出了固有免疫的模式識別理論等?以上科學(xué)家均為免疫學(xué)的發(fā)展做出了突出的貢獻?
隨著免疫學(xué)理論體系的逐步完善?免疫學(xué)技術(shù)和方法的廣泛應(yīng)用，未來免疫學(xué)還將在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)發(fā)展中扮演更加重要的角色，也將為人類疾病的診斷?預(yù)防和治療做出更大的貢獻?
(張佩)
第二章抗原
抗原(antigen，Ag)是指能誘導(dǎo)機體免疫系統(tǒng)發(fā)生免疫應(yīng)答，并能與免疫應(yīng)答產(chǎn)物(抗體或致敏淋巴細胞)結(jié)合，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的物質(zhì)?在某些特定條件下，抗原也可以誘導(dǎo)機體產(chǎn)生特異性的無應(yīng)答狀態(tài)，稱為免疫耐受?
抗原具有兩種基本特性:一是免疫原性(immunogenicity)，即能刺激機體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體或致敏T淋巴細胞的能力;二是免疫反應(yīng)性(immunoreactivity)，即抗原能與其誘導(dǎo)產(chǎn)物發(fā)生特異性結(jié)合?產(chǎn)生免疫效應(yīng)的能力?同時具有免疫原性和免疫反應(yīng)性的物質(zhì)稱為完全抗原(completeantigen)，如病原微生物和蛋白質(zhì)等?只具有免疫反應(yīng)性而不具有免疫原性的物質(zhì)稱為不完全抗原(incompleteantigen)，又稱半抗原(hapten)，多為簡單的小分子物質(zhì)，如某些脂類?多糖及藥物等?半抗原如與蛋白質(zhì)載體(carrier)結(jié)合后成為完全抗原，可具有免疫原性?不同抗原刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的結(jié)果不同，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫耐受的抗原稱為耐受原(tolerogen)，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生超敏反應(yīng)的抗原稱為變應(yīng)原(aller-gen)?
第一節(jié)抗原的異物性與特異性
一?異物性
具有免疫原性的物質(zhì)通常是大分子有機的“非己”物質(zhì)，即抗原的異物性(foreigness)?
抗原的免疫原性強弱和其與宿主親緣關(guān)系的遠近有關(guān)，二者的親緣關(guān)系越遠其免疫原性就越強(如微生物和異種動物血清蛋白等對人是強抗原);反之則免疫原性越弱(如鴨的血清蛋白對雞是弱抗原，對兔則是強抗原)?然而，如果自身組織成分發(fā)生改變和胚胎期未與免疫細胞接觸過的正常自身物質(zhì)，如眼晶狀體蛋白和精子等，也可被機體免疫系統(tǒng)當(dāng)做異物?
抗原的異物性是決定抗原免疫原性的主要條件，也是抗原特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)?
二?特異性
抗原的特異性(specificity)是指抗原與其受體(T細胞抗原受體和B細胞抗原受體)或免疫應(yīng)答產(chǎn)物(抗體及致敏淋巴細胞)高度專一性結(jié)合的特性?抗原被淋巴細胞受體及抗體所識別和結(jié)合的是抗原的不同構(gòu)成部位，即抗原決定基(antigenicdeterminant)，又稱表位(epitope)，是抗原特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)?
(一)抗原決定基
1.概念抗原分子中決定抗原特異性的特殊化學(xué)基團稱為抗原決定基，又稱表位?表位是抗原與T/B細胞抗原識別受體(TCR/BCR)或抗體特異性結(jié)合的最小單位?表位一般由5~17個氨基酸殘基或5~7個多糖殘基或核苷酸組成?一個半抗原相當(dāng)于一個抗原表位?天然抗原一般是大分子，由多種?多個抗原表位組成，是多價抗原，可以結(jié)合多種?多個抗體分子?一個抗原分子中能