第一章 轉(zhuǎn) 化 醫(yī) 學(xué)
第一節(jié) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的形成、發(fā)展與現(xiàn)狀
近年來,隨著我國(guó)對(duì)基礎(chǔ)研究的力度加大,我國(guó)發(fā)表的醫(yī)學(xué)論文數(shù)目已經(jīng)躍居世界前列�；�礎(chǔ)研究方面也取得了很大的進(jìn)步,每年國(guó)家自然科學(xué)基金資助的項(xiàng)目數(shù)量及力度呈逐年遞增趨勢(shì),這些成果發(fā)表的文章內(nèi)容有很多涉及基因治療、干細(xì)胞分化、移植以及對(duì)分子機(jī)制及其治療的研究,研究成果不可謂不豐富,也不可謂不深入,基礎(chǔ)研究在各個(gè)領(lǐng)域已深入到一定層次,但同時(shí)這種越來越深入的分子水平的研究,與起初醫(yī)學(xué)生命科學(xué)解決目前人類的基本健康問題的初衷相差甚遠(yuǎn),在人類許多基本的健康問題還需亟待解決的今天,許多臨床工作者放棄本該重點(diǎn)解決的臨床診療問題,去一味探索幾乎接近抽象的所謂高端科技和生命奧秘,脫離了臨床工作者本該關(guān)注的主要問題。搞基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究往往以發(fā)論文為目標(biāo),很多僅僅是為發(fā)表論文而已,大量的基礎(chǔ)研究中,真正地被應(yīng)用于或有潛力用于臨床的屈指可數(shù)。以美國(guó)為例,雖然美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health,NIH）近幾十年來一直增加對(duì)醫(yī)學(xué)研究的投資,但并沒有產(chǎn)生相應(yīng)的新的診斷和治療方法。相反,研究結(jié)果距離臨床應(yīng)用仍停留在稱為“死亡之谷”之間的差距。臨床研究和企業(yè)的差距越來越大,為扭轉(zhuǎn)這一局面,采用創(chuàng)新的計(jì)劃已勢(shì)在必行,并且要實(shí)行一些重大的變化,包括美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的同行評(píng)審過程的重大變化,為轉(zhuǎn)化研究提供更多的資金,更多的資源用于培訓(xùn)和對(duì)具有發(fā)展?jié)摿Φ哪贻p的臨床研究工作者職業(yè)生涯的支持等。
1992年,Choi在Science首次提出了“Bench to Bedside”（B-to-B）的概念；1993年,“轉(zhuǎn)化研究”這一術(shù)語首次在Pubmed上出現(xiàn)；1996年,Geraghty在Lancet提出了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這一名詞。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的相關(guān)英文有translational research, translation science、translational medicine、translational medical research等不同提法。其中“translational research”在文獻(xiàn)中的應(yīng)用最為廣泛,且絕大多數(shù)是指醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化型研究。但是“translational research”的概念過于寬泛,一般認(rèn)為如果特指醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化型研究,采用“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”（translational medicine）更為準(zhǔn)確。
那么,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)到底是什么？2003年,Zerhouni在Science發(fā)表的文章提出了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)主要涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床應(yīng)用間的雙向轉(zhuǎn)化過程,是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床應(yīng)用之間的橋梁,是循環(huán)式的科學(xué)體系。明確轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的定義進(jìn)一步完善轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念和內(nèi)涵,制定出具有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的定義是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中的一項(xiàng)具有重大意義的任務(wù)。目前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念還沒有統(tǒng)一的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn),對(duì)于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí),主流的觀點(diǎn)是將“從實(shí)驗(yàn)室到臨床使用的應(yīng)用型研究”定義為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),將在實(shí)驗(yàn)室獲得的關(guān)于疾病病理及治療機(jī)制的新認(rèn)識(shí)開發(fā)出新的臨床應(yīng)用手段用于對(duì)疾病的診斷、治療和預(yù)防等。然而,另有學(xué)者指出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念還有新的內(nèi)涵,即“將研究結(jié)果、結(jié)論應(yīng)用到日常臨床及健康保健工作中”,是一個(gè)將醫(yī)學(xué)研究成果普及大眾的過程。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的實(shí)現(xiàn)需要有綜合性轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)共同完成。這一團(tuán)隊(duì)由轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心或轉(zhuǎn)化型研究機(jī)構(gòu)、醫(yī)院、預(yù)防與保健機(jī)構(gòu)、社區(qū)服務(wù)機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)等系統(tǒng)化的綜合構(gòu)成。從廣義上講,轉(zhuǎn)化型研究主要指基礎(chǔ)研究與應(yīng)用領(lǐng)域的雙向轉(zhuǎn)化過程的相關(guān)研究。轉(zhuǎn)化型研究應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域就產(chǎn)生了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。
2006年美國(guó)NIH成立了臨床與科研成果轉(zhuǎn)化獎(jiǎng)勵(lì)委員會(huì)（Clinical and Translational Science Awards,CTSA）,并以每年2億~5億美元的資助力度推進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。到2009年,已增加了38所轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心,至2012年增加到60個(gè)以上。同年5月,蘇格蘭與惠氏制藥公司啟動(dòng)世界上第一個(gè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)合作研究中心,總投資額接近5000萬英鎊,主要研究可用于診斷及監(jiān)測(cè)人類疾病的生物標(biāo)志物（如新近發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)或指示劑）,這些生物標(biāo)志物可通過患者的血液樣本或X線片檢測(cè)出來,進(jìn)而能用于疾病的診斷、監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展以及觀察患者對(duì)治療的反應(yīng)。2008年新加坡國(guó)立大學(xué)及附屬醫(yī)院也建立了他們的第一個(gè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心。
隨著研究的深入,一系列以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為主題的會(huì)議逐漸增多,雖然國(guó)內(nèi)尚未提出建立大型轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃,但是各地區(qū)相繼召開了一些轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的會(huì)議,并且成立了一些轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心。2007年協(xié)和醫(yī)院在國(guó)內(nèi)首次召開“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)際會(huì)議”,2008年溫州醫(yī)學(xué)院召開“國(guó)際遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)”,2009年上海召開了主題為“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理論與實(shí)踐探討”的會(huì)議、2010年杭州召開了“西湖醫(yī)藥國(guó)際會(huì)議—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”大會(huì),同時(shí)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院成立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心。另外,我國(guó)政府也對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)給予了高度的重視和支持,《中共中央關(guān)于制定國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十二個(gè)五年規(guī)劃的建議》《國(guó)家“十二五”科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》《醫(yī)藥“十二五”規(guī)劃》 “健康中國(guó)2020”戰(zhàn)略研究等政策與規(guī)劃,均對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展給予重視�！笆�二五”發(fā)展規(guī)劃對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)單獨(dú)立項(xiàng),投入高達(dá)200億元,目前國(guó)內(nèi)已成立75家以三甲醫(yī)院為主體的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心。2013年 5月24日,德國(guó)凱杰（QIAGEN）公司和中國(guó)蘇州生物納米科技園宣布凱杰（蘇州）轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心正式投入運(yùn)營(yíng),成為中國(guó)第一個(gè)商業(yè)性的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)。此外,由中國(guó)工程院院士王振義倡導(dǎo)的中國(guó)第一個(gè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心已獲國(guó)家批復(fù),于2014年在瑞金醫(yī)院內(nèi)開建占地6萬平方米的上海轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心,將以腫瘤、心血管疾病、代謝性疾病三大臨床難題為重點(diǎn),實(shí)現(xiàn)多學(xué)科交叉合作,加速醫(yī)學(xué)成果轉(zhuǎn)化。
以“加快中國(guó)的醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)換,促進(jìn)中國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革”為主題的第13次香山科學(xué)會(huì)議2010年12月18~19日在北京舉行。會(huì)議執(zhí)行主席、當(dāng)時(shí)的衛(wèi)生部部長(zhǎng)陳竺院士作了題為《推動(dòng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展,應(yīng)對(duì)人民健康挑戰(zhàn)》的主題評(píng)述報(bào)告。陳竺說,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的目的是為了打破基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與藥物研發(fā)和臨床醫(yī)學(xué)之間固有的屏障,在其間建立起直接的關(guān)聯(lián),從實(shí)驗(yàn)室到病床,把基礎(chǔ)研究獲得的知識(shí)和成果快速轉(zhuǎn)化為臨床治療的新方法。陳竺強(qiáng)調(diào),轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心,就是在從事基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的研究者與了解病人實(shí)際需求的醫(yī)生之間建立起有效聯(lián)系,特別集中在基礎(chǔ)分子生物醫(yī)學(xué)研究向最有效和最適合的疾病診斷、治療和預(yù)防模式的轉(zhuǎn)化。
第二節(jié) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的課題設(shè)計(jì)
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)旨在基礎(chǔ)與臨床研究之間架起一座橋梁,強(qiáng)調(diào)從臨床中發(fā)現(xiàn)問題,進(jìn)行以某一個(gè)具體疾病為基礎(chǔ)的研究,促進(jìn)基礎(chǔ)研究成果快速為臨床醫(yī)學(xué)服務(wù)。任何一個(gè)以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的目標(biāo)為方向的科研課題,無論其大小,都與選題及其課題的設(shè)計(jì)有直接關(guān)系,其研究成果的水平和價(jià)值取決于最終是否能實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。課題設(shè)計(jì)是整個(gè)課題研究中至關(guān)重要的一個(gè)環(huán)節(jié),精心的課題設(shè)計(jì)和實(shí)施項(xiàng)目保證了研究的科學(xué)性,可靠性和誠(chéng)信度,因此課題的選題設(shè)計(jì)也應(yīng)是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能否實(shí)現(xiàn)其臨床應(yīng)用的關(guān)鍵之一。以多中心協(xié)作研究,加快臨床試驗(yàn)是目前的一個(gè)趨勢(shì)。
1. 以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為理念,選擇正確的科研題目 選題的首要標(biāo)準(zhǔn)是創(chuàng)新性。研究者應(yīng)具有自主實(shí)踐能力和創(chuàng)新智慧,能從實(shí)踐中吸取創(chuàng)新靈感,并將其凝練成為要解決的科學(xué)問題,然后回溯到基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的范疇進(jìn)行機(jī)制機(jī)理的研究。同時(shí),不只是個(gè)人興趣和夢(mèng)想的需要,更要以臨床的實(shí)際情況為中心,尤其是要從當(dāng)前國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展的需求出發(fā),選擇能真正服務(wù)社會(huì)的課題。當(dāng)前,人類仍然面臨許多亟待解決的健康問題,如惡性腫瘤、慢性非傳染性疾病、感染性疾病、與社會(huì)環(huán)境和人類行為有關(guān)的疾病以及人口問題等。這里有許多課題可做,也薀藏著巨大“商機(jī)”和空間。
2. 正確地指導(dǎo)思想是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)課題設(shè)計(jì)的前提 課題設(shè)計(jì)需要有正確的指導(dǎo)思想,否則其研究方案只能是一個(gè)缺乏理論依據(jù)和毫無實(shí)際價(jià)值的課題而已。那么課題設(shè)計(jì)遵循的原則是什么？
首先,我們要確定研究的目標(biāo)是具有物質(zhì)基礎(chǔ)的,絕不能是空想；其次,確定在理論和實(shí)踐中都有可行性后,就要集中精力聚焦目標(biāo),在設(shè)計(jì)中所做的一切考慮和所采用的所有方法都是為了能更快更準(zhǔn)確地實(shí)現(xiàn)目標(biāo)；最后,必須要遵循從事研究類型本身的規(guī)律,把握其特有的性質(zhì)。近年來,基因組學(xué)、蛋白組學(xué)的巨大進(jìn)步,為我們提供了更有利的工具。如在試驗(yàn)研究階段,關(guān)鍵在于試驗(yàn)設(shè)計(jì)三要素、四原則和設(shè)計(jì)類型高質(zhì)量的安排和落實(shí),而進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究,關(guān)鍵在于倫理道德的考慮、受試者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的制定,受試者依從性的提高和臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中的規(guī)范化流程和質(zhì)量控制。
3. 課題設(shè)計(jì)中的對(duì)照問題 任何事物間的差異都是通過比較而顯示出來的,沒有比較就沒有鑒別。設(shè)置對(duì)照就是為了消除非處理因素的干擾和影響,使得實(shí)驗(yàn)結(jié)果更具有可比性、可靠性和說服力。在設(shè)立對(duì)照時(shí)要求“組間一致性”,對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組之間的均衡性要合適,兩組的一切條件應(yīng)盡量均衡一致,均衡性越好,則可比性越強(qiáng),這樣的對(duì)比才能消除非處理因素導(dǎo)致的誤差,對(duì)實(shí)驗(yàn)觀察的現(xiàn)象作出最客觀的科學(xué)結(jié)論。
4. 課題設(shè)計(jì)中的隨機(jī)化問題 隨機(jī)臨床試驗(yàn)是評(píng)價(jià)新藥物治療的主要工具,隨機(jī)對(duì)治療組和對(duì)照組之間提供了公正的比較。隨機(jī)化的實(shí)際意義是指對(duì)所研究的實(shí)驗(yàn)對(duì)象的抽樣、分組和實(shí)施的過程中均應(yīng)該隨機(jī)化。但隨機(jī)并不意味著隨便、隨意,例如,如果是在做關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)方面的研究時(shí),對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠抽樣分組,將先抓到的小鼠分為一組,后抓到的分為一組,表面看來是在進(jìn)行隨機(jī)性分組,但事實(shí)卻是先抓到的可能大都是不活潑的,而后抓到的多數(shù)是活潑的,這樣的分組不是隨機(jī)而是隨意了,最后對(duì)結(jié)果會(huì)造成誤差。在臨床試驗(yàn)中最常見的問題是治療組和對(duì)照組的比例失衡,這些丟失的資料減少了隨機(jī)帶來的公正性,導(dǎo)致治療組實(shí)驗(yàn)結(jié)果潛在的偏差。
5. 課題設(shè)計(jì)中的偏差問題 謹(jǐn)慎“誤差”對(duì)課題設(shè)計(jì)的影響。誤差的出現(xiàn)可能是系統(tǒng)地或隨機(jī)地引入。系統(tǒng)性或隨機(jī)誤差都會(huì)影響研究的結(jié)果。例如,如果一項(xiàng)研究的研究者被允許選擇給誰使用新的療法和誰仍然使用傳統(tǒng)治療,可能會(huì)下意識(shí)地只針對(duì)那些自己認(rèn)為最敏感的病人使用新的治療方法。這是一個(gè)在選擇上出現(xiàn)偏差的例子。相反,如果研究者盲目地對(duì)治療藥物進(jìn)行分配,導(dǎo)致患者沒有得到合適地治療,則糟糕的情況出現(xiàn),該項(xiàng)研究出現(xiàn)隨機(jī)偏差。另外,對(duì)于臨床試驗(yàn)受試者的資料收集終止或臨床試驗(yàn)受試者停止參與及不適宜評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)等問題的出現(xiàn),要求數(shù)據(jù)的分析和試驗(yàn)前設(shè)計(jì)更加細(xì)化。在現(xiàn)代臨床研究中,系統(tǒng)和隨機(jī)的任何未知的因素都可能會(huì)影響最終結(jié)果,研究者應(yīng)該平衡兩者,以求偏差的影響被最小化。
第三節(jié) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成功案例
腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的某些物質(zhì),常以抗原、酶、激素等代謝產(chǎn)物的形式存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)或宿主體液中,根據(jù)其生化或免疫特性可被識(shí)別或診斷腫瘤。腫瘤細(xì)胞的生物化學(xué)性質(zhì)及其代謝異常,因此在腫瘤病人的體液、排出物及組織中出現(xiàn)質(zhì)或量上改變的物質(zhì),被稱為腫瘤標(biāo)記物（cancer biomarkers）。腫瘤標(biāo)記物在臨床上主要用于對(duì)原發(fā)腫瘤的發(fā)現(xiàn)、腫瘤高危人群的篩選、良性和惡性腫瘤的鑒別診斷、腫瘤發(fā)展程度的判斷、腫瘤治療效果的觀察和評(píng)價(jià)以及腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測(cè)等。
腫瘤標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)相對(duì)容易的過程,每年都有大量相關(guān)的文章發(fā)表,在Pubmed上可搜索到將近26000篇關(guān)鍵字為“cancer biomarkers”的文獻(xiàn),但至今,能用于監(jiān)測(cè)腫瘤治療反應(yīng)并獲得美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的腫瘤標(biāo)記物卻不超過30個(gè)。由此可見,研究結(jié)果數(shù)量雖然可觀,但是真正轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)際應(yīng)用的卻屈指可數(shù)。腫瘤生物學(xué)是一個(gè)尚未完善,驗(yàn)證過程極其復(fù)雜和昂貴,并且沒有相應(yīng)的機(jī)制激勵(lì)轉(zhuǎn)化研究的學(xué)術(shù)體系。事實(shí)上大部分腫瘤標(biāo)記物的研究還停滯在發(fā)現(xiàn)階段,一些研究者只滿足于發(fā)現(xiàn)某一標(biāo)記物,而非致力于將其轉(zhuǎn)化為可投入臨床使用的成果,同時(shí),信用問題、優(yōu)先出版和專利信貸等問題也是導(dǎo)致研究無法順利進(jìn)入驗(yàn)證階段的重要因素。
一些大型突破性研究成果從提出概念到實(shí)現(xiàn)往往需要幾十年的時(shí)間,以美國(guó)為例,醫(yī)療行業(yè)盡管占了美國(guó)GDP的13%以上,并且還在飛速增長(zhǎng),雖然驗(yàn)證階段的隨機(jī)臨床試驗(yàn)