前言

人類(lèi)與微生物的未來(lái)，可能會(huì)上演一部名為《人類(lèi)智慧與微生物基因》的懸疑驚悚大片。
——喬舒亞·萊德伯格(Joshua Lederberg)
諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者
細(xì)菌遺傳學(xué)開(kāi)拓者

本書(shū)為什么值得一讀？
抗生素影響著我們每個(gè)人，大部分人在生命中的某些時(shí)段使用過(guò)抗生素，即便從未使用過(guò)抗生素的人也難免受抗生素的影響。
從根本上來(lái)說(shuō)，抗生素類(lèi)藥物有別于其他藥物。抗生素是人類(lèi)的共享資源、共同財(cái)產(chǎn)。使用抗生素會(huì)促使耐藥菌出現(xiàn)，有時(shí)甚至?xí)�提升耐藥菌的生存�?yōu)勢(shì)�？股�素對(duì)地球上的整個(gè)微生物格局和各大生物系統(tǒng)都有影響。當(dāng)一個(gè)人使用青霉素或其他抗生素類(lèi)藥物后，藥物并未消失，而是會(huì)留下雪泥鴻爪。人類(lèi)使用的各種抗生素已對(duì)地球產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。
一個(gè)世紀(jì)前，割傷手指就可能讓人丟掉性命，因?yàn)楫?dāng)時(shí)缺乏有效的治療方法，一旦具有毒力的細(xì)菌(例如鏈球菌)從皮膚破損處侵入人體，它們就會(huì)在人體內(nèi)大量繁殖并擴(kuò)散至全身，生死完全取決于人體免疫系統(tǒng)能否遏制住感染。免疫力較弱的幼兒和老年人更容易死于普通感染，即便是健康的年輕人也可能死于葡萄球菌、鏈球菌等細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染。如果致病菌在產(chǎn)婦分娩后侵入其體內(nèi)，產(chǎn)婦可能會(huì)死于分娩。輕傷、外科手術(shù)或闌尾炎都有可能導(dǎo)致死亡�！袄夏耆说脑┘摇薄�—肺炎，也常使患者以病死告終。在直至第一次世界大戰(zhàn)前的歷次戰(zhàn)爭(zhēng)和沖突中，死于感染的人比直接死于武器攻擊的人還要多。
細(xì)菌無(wú)處不在，它存在于人類(lèi)、動(dòng)物的體內(nèi)與體表，也存在于空氣、土壤、水等環(huán)境中，可以說(shuō)，我們生活在包含細(xì)菌在內(nèi)的微生物的海洋中。只有一小部分微生物會(huì)對(duì)我們?cè)斐蓚�害，許多微生物對(duì)于我們每個(gè)人，甚至地球上的所有已知生命而言都是必不可少的。微生物數(shù)量巨大，具有遺傳多樣性，適應(yīng)性強(qiáng)，并且能夠快速變化。細(xì)菌占地球生命的很大一部分。我們體內(nèi)的常駐細(xì)菌有助于塑造免疫系統(tǒng)、消化食物、抵御外界入侵的細(xì)菌，具備我們才剛剛開(kāi)始了解的各種功能。
細(xì)菌也可能致人于死地，而幾十年的抗生素應(yīng)用已挽救了數(shù)百萬(wàn)人的性命。目前，抗生素治療是許多常見(jiàn)的或不那么常見(jiàn)的感染的最佳治療方法。抗生素類(lèi)藥物有較強(qiáng)的藥效，可快速逆轉(zhuǎn)多種感染，神奇地將患者從死亡邊緣拉回來(lái)。這就不難理解為什么抗生素類(lèi)藥物甫一問(wèn)世就被視為“靈丹妙藥”。
抗生素會(huì)產(chǎn)生即時(shí)和長(zhǎng)期的后果。一些細(xì)菌通過(guò)基因突變和水平基因轉(zhuǎn)移，以及各種各樣分子層面的方式迅速變化，從而逃避抗生素的作用，并將耐藥性傳遞給同種的其他細(xì)菌，甚至是其他種屬的細(xì)菌。細(xì)菌暴露于抗生素(以及其他抗菌劑、消毒劑、農(nóng)藥等)會(huì)促進(jìn)細(xì)菌自身產(chǎn)生耐藥性�？股�素的廣泛應(yīng)用塑造了一個(gè)新的微生物世界，這里所產(chǎn)生的耐藥菌遠(yuǎn)多于抗生素應(yīng)用之前就存在的耐藥菌。
因?yàn)榭股�素�?lèi)藥物價(jià)格相對(duì)便宜、容易獲取、公眾認(rèn)知度高，且總體安全，所以它們經(jīng)常被隨意地、不加區(qū)別地、未經(jīng)考慮地使用�？股�素被用于治療人類(lèi)疾病，也大量應(yīng)用于食用動(dòng)物、役用動(dòng)物、伴侶動(dòng)物以及植物�？股�素類(lèi)藥物的廣泛應(yīng)用最終會(huì)降低它們對(duì)每個(gè)個(gè)體的療效。這樣，一個(gè)主要矛盾就擺在了我們面前：我們?cè)撊绾问褂眠@些藥物，才能在挽救生命的同時(shí)，又盡可能長(zhǎng)久地維持這些藥物的應(yīng)用價(jià)值？太多時(shí)候，我們?cè)诶速M(fèi)寶貴的資源。
許多全球性組織、國(guó)家政府和社會(huì)機(jī)構(gòu)已經(jīng)意識(shí)到抗生素耐藥性的嚴(yán)重性，并試圖找到辦法扭轉(zhuǎn)這種耐藥威脅日益加劇的局面，但談何容易。由于各種抗生素耐藥菌和抗性基因可以在世界范圍內(nèi)肆意傳播，要扭轉(zhuǎn)局面，必須展開(kāi)全球協(xié)作。耐藥菌和抗性基因可以通過(guò)人類(lèi)、動(dòng)物、食物、供水系統(tǒng)等傳播，在某些地區(qū)，耐藥菌和抗性基因已對(duì)我們的土壤和水等資源造成了污染。
應(yīng)對(duì)抗生素耐藥性問(wèn)題的干預(yù)措施，必須由各界共同執(zhí)行�！叭�健康”(One Health)的理念除了涵蓋人類(lèi)自身的健康之外，還涵蓋動(dòng)植物健康和環(huán)境健康。當(dāng)前的迫切需求包括：為缺乏清潔用水和衛(wèi)生設(shè)施的人口提供相關(guān)基礎(chǔ)設(shè)施和服務(wù)，提供有效的疫苗，研究新型診斷方法和治療方法，研發(fā)新型疫苗和新型抗生素。實(shí)施“抗生素管理項(xiàng)目”有助于改善抗生素的使用情況，并可能使現(xiàn)有抗生素類(lèi)藥物得到更長(zhǎng)久的應(yīng)用。但僅靠管理是不夠的，對(duì)那些可以避免的感染，我們還需降低其發(fā)病率，以減少對(duì)抗生素類(lèi)藥物的用藥需求。就上述需求而言，提供清潔用水和衛(wèi)生設(shè)施、提高免疫接種率、采取措施減少衛(wèi)生保健相關(guān)感染的發(fā)生是三大重點(diǎn)。
2018年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了一份報(bào)告，列出了65個(gè)國(guó)家的抗生素消耗量(以每千人每日的限定日劑量限定日劑量(defined daily dose，DDD)，指藥品用于治療其主要臨床適應(yīng)證時(shí)的成人平均日用量�！�—譯者注描述)。其中，各個(gè)國(guó)家的抗生素消耗量差異較大，布隆迪最低(4.44劑)，蒙古國(guó)最高(64.41劑)。即便是在高收入國(guó)家和中等收入國(guó)家之間，抗生素消耗量也相差顯著。同一國(guó)家的不同城市和不同地區(qū)之間，抗生素消耗量差距也非常大。各國(guó)和地區(qū)在抗生素消耗量上的顯著差異表明，許多國(guó)家和地區(qū)可以通過(guò)大幅削減抗生素消耗量來(lái)應(yīng)對(duì)抗生素耐藥性問(wèn)題。
從全球視角來(lái)看，抗生素應(yīng)用所呈現(xiàn)出的特點(diǎn)是：某些人群和某些地區(qū)過(guò)度消耗抗生素，而某些(低收入)人群無(wú)法獲得抗生素。耐藥菌和抗性基因在缺乏清潔用水和衛(wèi)生設(shè)施的地區(qū)會(huì)傳播得更為迅速和廣泛。一般而言，低收入國(guó)家的感染負(fù)擔(dān)比高收入國(guó)家更大，對(duì)抗生素的需求也更大。

我為什么要寫(xiě)這本書(shū)？
許多人有使用抗生素治療感染的經(jīng)歷，他們可能會(huì)狹隘地認(rèn)為，抗生素不過(guò)就是一種吃了能治病的藥物罷了。本書(shū)旨在宏觀地介紹抗生素應(yīng)用的范圍和規(guī)模，以及在全球范圍內(nèi)對(duì)個(gè)人、群體、環(huán)境等各類(lèi)生物系統(tǒng)已產(chǎn)生和正在產(chǎn)生的影響。抗生素的廣泛應(yīng)用會(huì)削弱其在長(zhǎng)遠(yuǎn)應(yīng)用中的有效性。對(duì)抗生素的作用機(jī)制、存在的局限性，及其所產(chǎn)生的廣泛影響進(jìn)行更深入的了解，可能有助于我們更加謹(jǐn)慎、合理地應(yīng)用抗生素。最近的一項(xiàng)調(diào)查表明，美國(guó)約有1/3的人仍認(rèn)為抗生素可用于治療病毒感染。這些人通常援引自己的親身經(jīng)歷，即當(dāng)他們感染病毒時(shí)，使用抗生素使得病情有所好轉(zhuǎn)。但此類(lèi)結(jié)論的問(wèn)題在于，即使沒(méi)有使用抗生素，他們的病情也會(huì)好轉(zhuǎn)，且康復(fù)時(shí)間與使用抗生素治療沒(méi)有明顯的差別。
本書(shū)全面介紹了抗生素的各個(gè)方面，包括來(lái)源、發(fā)現(xiàn)歷程、作用機(jī)制，以及在人類(lèi)、食用動(dòng)物、伴侶動(dòng)物、植物、水產(chǎn)養(yǎng)殖中的應(yīng)用。本書(shū)詳細(xì)闡述了使用抗生素的后果，包括藥物不良反應(yīng)及對(duì)微生物群的影響，并著重介紹了抗生素耐藥菌和抗性基因的產(chǎn)生、傳播�？股�素耐藥菌引起的后果已然顯現(xiàn)。如今，有人因抗生素治療無(wú)效的耐藥菌感染、抗生素濫用導(dǎo)致的繼發(fā)性感染(例如艱難梭菌結(jié)腸炎)而死亡。從簡(jiǎn)單的洗手，到復(fù)雜、成本高昂的干預(yù)措施，人們通過(guò)各種辦法來(lái)減輕感染帶來(lái)的負(fù)擔(dān)，并減少對(duì)抗生素的需求。我們?cè)陉P(guān)注這些問(wèn)題的同時(shí)，還應(yīng)積極支持研發(fā)更好的診斷方法、新型疫苗、新型抗生素及其他非抗生素治療方法。
新型抗生素研發(fā)成功并獲批(一個(gè)漫長(zhǎng)、成本高昂、結(jié)局難料的過(guò)程)后，隨著時(shí)間的推移，會(huì)有越來(lái)越多的細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥性。抗生素將繼續(xù)在抗感染治療中發(fā)揮積極作用，但是我們不應(yīng)將所有的研究精力都集中在尋找更多的傳統(tǒng)抗生素上。當(dāng)前可用的抗生素中，大多數(shù)只是用來(lái)消滅致病菌的粗放型工具，因?yàn)榭股�素在破壞致病菌的同時(shí)，也會(huì)破壞許多人體益生菌。目前，我們還不完全了解微生物群遭到破壞所產(chǎn)生的后果。我們需要更好、更精準(zhǔn)的治療工具，理想情況下，它們應(yīng)該直擊目標(biāo)細(xì)菌而不會(huì)破壞其他細(xì)菌。
隨著對(duì)微生物組的了解越來(lái)越多，以及對(duì)服務(wù)于我們整個(gè)生命歷程的微生物群所發(fā)揮的各種作用的理解更深入，我們對(duì)寄生于人類(lèi)體表、體內(nèi)的細(xì)菌的認(rèn)知有了很大提升。我們逐漸意識(shí)到，人體微生物群是一個(gè)需要維護(hù)和滋養(yǎng)的寶藏。意識(shí)到這一點(diǎn)，是因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)，許多高收入國(guó)家居民的體內(nèi)微生物群貧乏。人們正在努力建立微生物庫(kù)，以挽救那些即將從人體中消失的微生物。新的策略應(yīng)是找到與有益微生物共存的方法，并對(duì)它們加以利用，而非“搜索并銷(xiāo)毀”的粗暴策略。微生物對(duì)我們的干預(yù)有超強(qiáng)的適應(yīng)能力，我們必須依靠自己的智慧生存。
在本書(shū)中，我試圖通過(guò)回首過(guò)去、展望未來(lái)的視角，向讀者傳達(dá)我對(duì)抗生素的理解和看法，包括抗生素為何是一種寶貴但被濫用、脆弱且并不完美的資源，我們應(yīng)尊重人類(lèi)與微生物之間微妙且復(fù)雜的關(guān)系，并針對(duì)抗生素這一引人入勝的主題所喚起的種種挑戰(zhàn)提供實(shí)用的信息和清晰的視野。