第1章 定量藥理學(xué)導(dǎo)論——以生理藥代動力學(xué)為重點
1.1引言 1
1.2經(jīng)典PK分析 1
1.3PBPK建模 4
1.3.1PBPK的歷史與方法論 4
1.3.2PBPK模型中隔室的數(shù)量 6
1.3.3靶器官 6
1.3.4物質(zhì)轉(zhuǎn)運現(xiàn)象 6
1.3.5PK的時程 8
1.3.6案例研究：超聲成像造影劑的PBPK模型 8
1.3.7PBPK建模中的敏感性分析 11
1.3.8PBPK建模的應(yīng)用 13
1.4PBPK建模與全身和組織清除率的關(guān)系 14
1.4.1清除率 14
1.4.2建立全身清除率（TBC）與器官清除率之間的一般關(guān)系 16
1.5群體PK 19
1.5.1群體PK模型的構(gòu)建 19
1.5.2協(xié)變量模型 20
1.5.3群體PK模型的應(yīng)用 22
1.6連續(xù)型效應(yīng)變量的PD模型 23
1.6.1直接效應(yīng)模型 23
1.6.2間接效應(yīng)模型 24
1.7非連續(xù)效應(yīng)的PD模型 26
1.7.1生存分析 26
1.7.2Logistic回歸 29
1.7.3馬爾可夫鏈 31
1.8疾病進展模型 31
1.9系統(tǒng)藥理學(xué) 32
1.10軟件 35
1.11結(jié)論 36
附錄 36
參考文獻 38

第2章 個體化用藥：床邊旁個體暴露和效應(yīng)信息的整合
2.1引言 47
2.1.1當(dāng)前的給藥模式 48
2.1.2個體化給藥方案計算系統(tǒng)的定義 49
2.1.3與群體模型的關(guān)系 49
2.2個體預(yù)測 50
2.2.1協(xié)變量效應(yīng) 50
2.2.2基于個體數(shù)據(jù)對模型參數(shù)進行貝葉斯更新 50
2.3個體化給藥方案計算系統(tǒng) 53
2.3.1PK系統(tǒng)案例：英夫利西單抗 53
2.3.2PD系統(tǒng)案例：華法林 55
2.4結(jié)論 57
2.5本章要點 58
參考文獻 58

第3章 定量藥理學(xué)在兒科中的應(yīng)用
3.1引言 61
3.2發(fā)育中兒科人群劑量的考量 62
3.3發(fā)育中兒科人群的時間考量 63
3.4發(fā)育中兒科人群的生理學(xué)考量 66
3.5利用成人數(shù)據(jù)（經(jīng)典的“自上而下”方法） 68
3.6依賴于PBPK的計算方法 69
3.7模擬作為設(shè)計、構(gòu)建和分析計劃的工具 72
參考文獻 77

第4章 慢性腎病的定量藥理學(xué)應(yīng)用
4.1引言 81
4.2CKD的背景介紹 82
4.2.1CKD及其五個階段的定義 82
4.2.2CKD的風(fēng)險因素和結(jié)局 82
4.2.3評估和監(jiān)測腎功能 83
4.2.4了解CKD對化學(xué)藥和生物制品暴露和效應(yīng)的影響 84
4.2.5了解藥物對CKD的影響 85
4.2.6了解藥物對腎臟移植的影響 86
4.3定量藥理學(xué)在CKD中的應(yīng)用 87
4.3.1量化CKD對藥物暴露和效應(yīng)的影響 88
4.3.2量化透析對藥物暴露的影響 90
4.3.3量化透析對內(nèi)源性物質(zhì)的影響 91
4.3.4評估和精確調(diào)整成人和兒科人群的透析治療方案 92
4.3.5描述腎移植患者的暴露-效應(yīng)關(guān)系 93
4.3.6量化藥物依從性不佳對腎移植的影響 94
4.3.7評估和精確調(diào)整CKD的治療劑量 95
4.3.8完善CKD的藥品說明書 97
4.4定量藥理學(xué)在CKD中的機遇 98
4.5總結(jié) 99
參考文獻 99

第5章 基于藥物-疾病模型的糖尿病治療藥物開發(fā)
5.1引言 105
5.2治療干預(yù) 106
5.3生物標(biāo)志物和臨床替代物 106
5.4糖尿病的藥物-疾病模型 108
5.4.1系統(tǒng)藥理學(xué)模型 108
5.4.2葡萄糖-胰島素相互作用模型 109
5.4.3葡萄糖-胰島素-胰高血糖素相互作用模型 110
5.4.4時間過程模型——空腹血糖或HbA1c 110
5.4.5間接效應(yīng)模型——胰島素、葡萄糖和HbA1c 111
5.4.6基于生理的空腹血糖和HbA1c鏈接模型 112
5.4.7疾病進展模型 112
5.4.8用于診斷試驗的模型 112
5.5案例研究：系統(tǒng)藥理學(xué)模型 113
5.6藥物-疾病模型的應(yīng)用 116
5.7本章重點 118
參考文獻 118

第6章 肥胖人群的定量藥理學(xué)應(yīng)用
6.1引言 121
6.2體型指標(biāo) 122
6.3與肥胖相關(guān)的PK和PD參數(shù)變化的量化 124
6.3.1目的 124
6.3.2方法 124
6.3.3結(jié)果 124
6.3.4討論 137
6.4結(jié)論 139
6.5本章重點 141
參考文獻 142

第7章 心血管安全性管控中的定量藥理學(xué)應(yīng)用
7.1引言 145
7.2CV參數(shù) 148
7.2.1QT間期 148
7.2.2心率 149
7.2.3血壓 149
7.2.4QRS波群 149
7.2.5PR間期 150
7.2.6逐搏變異（每搏量變異） 150
7.2.7心肌收縮力 150
7.3QT間期的建模 150
7.3.1PK/PD模型 150
7.3.2預(yù)測人體QT間期風(fēng)險的臨床前模型 152
7.3.3臨床QT建模 158
7.4心率評估中的定量藥理學(xué) 161
7.4.1預(yù)測人類心率風(fēng)險的臨床前模型 161
7.4.2定量藥理學(xué)在評估心率的臨床研究中的應(yīng)用 162
7.5血壓評估中的定量藥理學(xué) 163
7.5.1預(yù)測人類血壓風(fēng)險的臨床前模型 163
7.5.2定量藥理學(xué)在評估血壓的臨床研究中的應(yīng)用 163
7.6結(jié)論 164
7.7本章重點 164
參考文獻 165

第8章 細(xì)菌感染的定量藥理學(xué)應(yīng)用
8.1引言 176
8.2基于MIC的方法 176
8.2.1體外藥敏試驗 177
8.2.2PK/PD指標(biāo) 177
8.2.3達(dá)標(biāo)率和臨床折點 178
8.2.4基于MIC的方法的局限性 180
8.2.5抗菌治療中的耐藥性問題 181
8.2.6聯(lián)合治療 181
8.3基于體外時間進程的方法 182
8.3.1時間-殺菌動力學(xué)研究 182
8.3.2體外時間-殺菌動力學(xué)的PK/PD模型 183
8.3.3Logistic增長模型的改良 183
8.3.4隔室模型示例 185
8.3.5機制模型示例 187
8.3.6聯(lián)合治療模型 190
8.3.7耐藥亞群的模型估計 190
8.3.8包含宿主防御的模型 191
8.3.9將體外模型與PK/PD指數(shù)關(guān)聯(lián) 191
8.4總結(jié) 192
參考文獻 192

第9章 抗病毒感染的定量藥理學(xué)應(yīng)用
9.1引言 199
9.2HIV的PD研究 200
9.3核苷類似物 201
9.4天冬氨酰蛋白酶抑制劑 204
9.5非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 206
9.6HIV的聯(lián)合治療 208
9.7流感病毒 210
9.7.1金剛烷 210
9.7.2神經(jīng)氨酸酶抑制劑 212
9.8HCV 219
9.9結(jié)論 223
9.10本章重點 223
參考文獻 223

第10章 抗真菌藥物的定量藥理學(xué)應(yīng)用：氟康唑和棘白菌素治療念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病
10.1引言 227
10.2念珠菌病的臨床表現(xiàn)和微生物學(xué) 228
10.3氟康唑和棘白菌素在念珠菌病治療中的藥理學(xué)及作用 228
10.4氟康唑和棘白菌素的定量藥理學(xué)應(yīng)用 230
10.4.1氟康唑和棘白菌素的體外藥敏試驗 231
10.4.2在侵襲性念珠菌病動物模型中確定PK/PD的靶值 232
10.4.3PK/PD靶值與臨床研究數(shù)據(jù)的交叉驗證 235
10.5綜合考慮：治療侵襲性念珠菌病的意義 237
10.6氟康唑和棘白菌素未來研究的問題 241
10.7結(jié)論 241
10.8本章重點 241
參考文獻 242

第11章 定量藥理學(xué)與結(jié)核病11.1引言 250
11.2結(jié)核病的替代藥物和研究藥物 251
11.3結(jié)核病治療藥物藥理學(xué)的詳細(xì)闡述 252
11.4抗結(jié)核藥物的PK/PD 258
11.5結(jié)核病治療藥物PK/PD的具體實例 260
11.6利福霉素及其濃度依賴性活性 261
11.7利福霉素PK/PD的具體臨床實例 262
11.8總結(jié)概述 264
11.9TDM和結(jié)核病 265
參考文獻 265

第12章 肺部疾病的定量藥理學(xué)應(yīng)用
12.1引言 269
12.2吸入治療后影響局部肺動力學(xué)的因素 269
12.2.1吸入治療的生理學(xué)基礎(chǔ) 270
12.2.2吸入藥物的理化性質(zhì) 270
12.2.3患者因素 271
12.3吸入藥物在人體中的過程 271
12.4吸入藥物的PK/PD建模 272
12.4.1影響肺靶向的PK/PD因素 272
12.4.2吸入性糖皮質(zhì)激素給藥后全身副作用的PK/PD模型 275
12.4.3β2受體激動劑的PK/PD建模：肺靶向治療案例 279
12.4.4吸入藥物的PK建模：肺部模型 280
12.5基于生理的藥代動力學(xué)肺模型：商業(yè)化軟件 283
12.6總結(jié) 285
附錄 286
參考文獻 289

第13章 骨質(zhì)疏松癥的定量藥理學(xué)應(yīng)用
13.1引言 295
13.2骨質(zhì)疏松癥建模的概述 296
13.2.1骨生理學(xué)和病理生理學(xué)簡介 296
13.2.2骨生理學(xué)指標(biāo) 297
13.2.3骨質(zhì)疏松癥的治療 298
13.3骨質(zhì)疏松癥的常規(guī)定量藥理學(xué) 299
13.4定量藥理學(xué)在骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用案例 301
13.4.1基于機制的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和骨密度模型 301
13.4.2有限元分析 305
13.5結(jié)論 308
13.6本章重點 308
參考文獻 309

第14章 精神疾病的定量藥理學(xué)應(yīng)用
14.1引言 314
14.2精神疾病 315
14.2.1焦慮癥 315
14.2.2重度抑郁癥 315
14.2.3精神病 315
14.2.4當(dāng)前精神疾病治療中存在的問題 315
14.3精神類藥物 317
14.3.1抗焦慮藥 317
14.3.2抗抑郁藥 319
14.3.3抗精神病藥 321
14.4定量藥理學(xué)研究方法 322
14.4.1抗焦慮藥的定量藥理學(xué)研究 322
14.4.2抗抑郁藥的定量藥理學(xué)研究 324
14.4.3抗精神病藥的定量藥理學(xué)研究 325
14.5討論和結(jié)論 333
14.5.1目前精神疾病診斷和治療中的問題 333
14.5.2精神疾病的更佳治療 333
14.5.3多學(xué)科交叉的方法 338
14.5.4結(jié)論 338
14.6本章重點 338
14.7建議 339
參考文獻 339

第15章 阿爾茨海默病的臨床試驗?zāi)�擬
15.1引言 347
15.2數(shù)據(jù)的考量 348
15.3ADAS-cog疾病進展模型的綜述 350
15.3.1AD模型的歷史進展 350
15.3.2基于模型的AD文獻薈萃分析 351
15.3.3患者個體水平的模型 352
15.3.4整合薈萃分析法 353
15.4AD模型中結(jié)構(gòu)要素的綜述 353
15.4.1疾病模型 353
15.4.2藥物模型 356
15.4.3文獻水平和患者水平數(shù)據(jù)的薈萃分析整合 357
15.5應(yīng)用案例 358
15.5.1前瞻性試驗設(shè)計 358
15.5.2回顧性試驗數(shù)據(jù)分析 360
15.6討論和展望 363
15.6.1早期AD：ADAS-cog選擇性亞組評分的選擇和建模 363
15.6.2整合全AD疾病譜中的數(shù)據(jù)：IRT方法 363
15.6.3展望 364
參考文獻 364

第16章 炎癥疾病的定量藥理學(xué)應(yīng)用
16.1引言 367
16.2案例研究 368
16.2.1終止卡那單抗治療RA臨床開發(fā)的決策 368
16.2.2擴大劑量探索研究的規(guī)模和范圍，并應(yīng)用效益和風(fēng)險數(shù)據(jù)為Ⅲ期臨床試驗選擇劑量 371
16.2.3批準(zhǔn)未在關(guān)鍵注冊試驗中測試的兒科劑量和制劑的決策 373
16.2.4基于內(nèi)部和外部的總體數(shù)據(jù)考察更高劑量的決策 376
16.3總結(jié) 377
參考文獻 380

第17章 皮膚病的定量藥理學(xué)應(yīng)用
17.1引言 384
17.2定量藥理學(xué)在藥物開發(fā)早期中的應(yīng)用 384
17.2.1抗菌藥物開發(fā)的PK/PD靶值 385
17.2.2靶部位的PK/PD 386
17.3群體藥代動力學(xué) 387
17.4暴露-效應(yīng)(E-R)關(guān)系 388
17.4.1應(yīng)用E-R分析了解患者特異性因素對銀屑病藥物療效的影響 388
17.4.2促進關(guān)于Ⅲ期臨床試驗的劑量決策 391
17.5整合不同來源的信息 392
17.5.1薈萃分析 392
17.5.2基于模型的薈萃分析 393
17.6建立外用皮質(zhì)類固醇的生物等效性 394
17.7總結(jié) 395
參考文獻 396

第18章 疼痛管理的定量藥理學(xué)應(yīng)用
18.1引言 398
18.2急性和慢性疼痛緩解數(shù)據(jù)的模型構(gòu)建 399
18.3固定劑量復(fù)方藥物的疼痛緩解的模型構(gòu)建 402
18.4定量藥理學(xué)在兒科鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用案例 403
18.5阿片類藥物治療的定量藥理學(xué)應(yīng)用 406
18.5.1濫用風(fēng)險 406
18.5.2阿片耐受 406
18.6阿片類藥物誘導(dǎo)的呼吸抑制的逆轉(zhuǎn) 408
18.7臨床患者照護中的定量藥理學(xué) 409
18.8本章重點 411
參考文獻 411

第19章 高脂血癥的定量藥理學(xué)應(yīng)用
19.1引言 415
19.2脂質(zhì)代謝紊亂的生物學(xué)概述 416
19.2.1脂蛋白代謝概述 416
19.2.2外源性和內(nèi)源性脂質(zhì)的生成和轉(zhuǎn)運 416
19.2.3膽固醇逆向轉(zhuǎn)運 417
19.3LDL-C與心血管風(fēng)險之間的聯(lián)系 419
19.4高脂血癥治療的作用機制 419
19.5藥物效應(yīng)模型 422
19.5.1概述 422
19.5.2Imax模型 422
19.5.3間接效應(yīng)模型 425
19.5.4前體池間接效應(yīng)模型 427
19.5.5其他應(yīng)用 429
19.6結(jié)論 430
19.7本章重點 430
參考文獻 430

附表1 中英文術(shù)語對照表

附表2 中英文藥物名稱對照表

索引1 中文術(shù)語索引

索引2 英文術(shù)語索引