目 錄
第一部分 介 紹
介 紹 3
第1章 生物工藝設(shè)計，計算機輔助 5
1.1 引言 5
1.2 使用計算機輔助的益處 6
1.3 市售工具 7
1.4 單克隆抗體例子 7
1.5 多產(chǎn)品車間設(shè)計和運行 17
1.6 摘要和結(jié)論 19
第二部分 細胞的下游回收和蛋白質(zhì)捕獲
第2章 細胞分離，離心 23
2.1 引言 23
2.2 離心分離 23
2.3 離心機的類型 23
2.4 流體與粒子動力學(xué) 28
2.5 離心分離機的理論尺寸 30
2.6 離心機類型和尺寸選擇 31
2.7 一些應(yīng)用描述 34
2.8 安裝和運轉(zhuǎn) 36
2.9 離心與微濾相比 37
第3章 細胞破碎，微觀機械特性 40
3.1 引言 40
3.2 微生物：組成與形態(tài) 40
3.3 微生物的微觀力學(xué)性能 41
3.4 細胞破碎 44
3.5 不同細胞破碎設(shè)備的比較 49
3.6 微觀機械學(xué)結(jié)果與細胞破碎結(jié)果的相關(guān)性 49
第4章 細胞分離，酵母絮凝作用 52
4.1 引言 52
4.2 微生物聚集和絮凝：范圍和定義 52
4.3 酵母絮凝的遺傳學(xué) 53
4.4 酵母絮凝的分子機制 53
4.5 誘導(dǎo)型和組成型絮凝菌株的對比 55
4.6 影響酵母絮凝的環(huán)境因素 56
4.7 酵母絮凝和生物技術(shù)過程 57
4.8 總結(jié) 61
第5章 細胞壁破碎和裂解 65
5.1 引言 65
5.2 細胞壁 65
5.3 破碎率的判定 66
5.4 細胞壁破碎方法 67
5.5 細胞破碎對下游操作中的效果 71
5.6 通過蛋白質(zhì)捕獲中裂解的集成來進行過程強化 72
第6章 膨脹床色譜法，生物質(zhì)沉積的表面能量學(xué) 75
6.1 引言 75
6.2 EBA技術(shù)上的挑戰(zhàn) 76
6.3 在EBA過程中生物質(zhì)沉積的表面熱力學(xué) 78
6.4 表面能量學(xué)與蛋白質(zhì)吸附 81
6.5 總結(jié) 81
第7章 助濾劑 85
7.1 引言 85
7.2 工藝簡述 85
7.3 動態(tài)過濾過程中的多孔介質(zhì) 86
7.4 硅藻土過濾的基本原理 86
7.5 級別的選擇與優(yōu)化 88
7.6 級別選擇的系統(tǒng)性方法開發(fā)方案 89
7.7 總結(jié) 90
第8章 蛋白質(zhì)吸附，擴張床 91
8.1 引言 91
8.2 理論 92
8.3 工作原理 93
8.4 設(shè)備 95
8.5 應(yīng)用 97
第三部分 下游凈化工藝開發(fā)
第9章 生物制藥中純化過程按比例縮小模型的建立 101
9.1 引言 101
9.2 總體考慮 101
9.3 離心分離 101
9.4 均一化作用 103
9.5 重折疊 103
9.6 沉淀 104
9.7 色譜法 105
9.8 微濾和超濾/滲濾 106
9.9 通過色譜法和過濾進行病毒清除 108
9.10 病毒滅活 109
9.11 膜吸附器 110
9.12 總結(jié) 110
第10章 模擬移動床的吸附作用 114
10.1 引言 114
10.2 層析分離的原理 116
10.3 操作條件的設(shè)計 119
10.4 應(yīng)用 124
10.5 SMB技術(shù)的改進 130
10.6 結(jié)束語 132
第11章 蛋白質(zhì)在合成材料上的吸附 136
11.1 交界面 136
11.2 交界面處的蛋白質(zhì) 136
第12章 蛋白質(zhì)純化的親和融合 145
12.1 引言 145
12.2 蛋白質(zhì)快速捕獲系統(tǒng) 146
12.3 表達蛋白的穩(wěn)定化 147
12.4 生產(chǎn)蛋白質(zhì)的檢測 148
12.5 親和標簽的去除 148
12.6 作為抗原使用的融合蛋白 149
12.7 疫苗研究的免疫原亞基 149
12.8 總結(jié) 150
第13章 生物分離，磁珠吸附 152
13.1 引言 152
13.2 精選的規(guī)�；�的合成過程 157
13.3 磁性吸附劑用于實驗室分離 159
13.4 磁性分離技術(shù) 162
13.5 總結(jié) 164
第14章 生物工藝開發(fā)中的高通量技術(shù) 167
14.1 引言 167
14.2 應(yīng)用于上游細胞培養(yǎng)工藝開發(fā)的高通量技術(shù) 168
14.3 高通量技術(shù)在下游純化工藝開發(fā)中的應(yīng)用 172
14.4 高通量形式需要的分析檢測 180
14.5 高通量技術(shù)試驗設(shè)計 181
14.6 結(jié)論 192
第15章 大規(guī)模蛋白純化與自切割融合標簽 195
15.1 引言 195
15.2 傳統(tǒng)親和標簽技術(shù) 195
15.3 蛋白質(zhì)自切割 196
15.4 傳統(tǒng)的自切割標簽 197
15.5 自切割融合標簽 198
15.6 自切割融合標簽的技術(shù)優(yōu)勢、經(jīng)濟性和前景 202
第16章 脂多糖，脂多糖去除，去除熱源法 205
16.1 引言 205
16.2 內(nèi)毒素：化學(xué)與物理性質(zhì) 205
16.3 內(nèi)毒素作用機制 206
16.4 內(nèi)毒素去除技術(shù)的應(yīng)用 206
16.5 生物技術(shù)制造工藝中的內(nèi)毒素去除 208
第17章 生物技術(shù)中的多孔介質(zhì) 210
17.1 引言 210
17.2 一般定義 210
17.3 多孔介質(zhì)的特征 211
17.4 多孔系統(tǒng)的傳遞現(xiàn)象 213
17.5 生物過程中的多孔介質(zhì) 214
17.6 結(jié)論 218
第18章 蛋白質(zhì)聚集與沉淀，檢測與控制 222
18.1 引言 222
18.2 聯(lián)合方法模擬聚集和沉淀，并確定復(fù)合物的結(jié)構(gòu) 222
18.3 測量溶解度和蛋白質(zhì)聯(lián)系的光譜法 222
18.4 理解蛋白質(zhì)-溶劑相互作用蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的實際意義 229
18.5 確定一個蛋白質(zhì)的表面電荷和疏水性 230
18.6 用不同的基團鹽溶和沉淀經(jīng)驗?zāi)Ｐ?230
18.7 測定助溶劑對蛋白質(zhì)折疊影響的模型 231
18.8 計算機設(shè)計更多的可溶性蛋白 234
18.9 自動同源建模 235
18.10 利用CLUSTAL、MASIA、NOAH、DIAMOD和FANTOM程序進行自校正距離幾何模型的制作，設(shè)計蛋白質(zhì)的三維模型 235
18.11 結(jié)論 237
第四部分 下游回收與蛋白質(zhì)純化裝置設(shè)計
第19章 在下游工藝中的清潔和消毒 247
19.1 引言 247
19.2 為下游生物工藝設(shè)計有效清潔方案 247
19.3 層析介質(zhì) 249
19.4 交叉流過濾 252
19.5 設(shè)備 255
19.6 消毒與滅菌 256
19.7 清潔驗證 257
19.8 結(jié)論 257
第20章 原位清潔 258
20.1 引言 258
20.2 CIP系統(tǒng)的要求 258
20.3 CIP程序概述 258
20.4 CIP用化學(xué)物質(zhì) 259
20.5 CIP設(shè)計和構(gòu)造 260
20.6 CIP系統(tǒng)結(jié)構(gòu) 262
20.7 自動化 263
20.8 驗證與確認 263
第21章 大規(guī)模層析柱，流量分配建模 265
21.1 引言 265
21.2 放大層析的挑戰(zhàn) 266
21.3 管壁效應(yīng)分析 267
21.4 柱床壓縮和流量間耦合的建模 268
21.5 硬件設(shè)計對大規(guī)模層析柱液流的影響 271
21.6 洗脫液流動與HETP分析建模 273
21.7 總結(jié) 278
第22章 泵，工業(yè)化 281
22.1 引言 281
22.2 理論 281
22.3 離心泵 284
22.4 容積泵 285
22.5 驅(qū)動器 287
22.6 生物加工過程用泵的特殊考慮 288
22.7 故障排除 289
第五部分 下游的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范操作
第23章 血漿蛋白的親和層析 295
23.1 引言 295
23.2 親和純化中的配基和介質(zhì) 295
23.3 親和層析在血漿蛋白制品中的應(yīng)用 296
23.4 親和層析提取蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制 301
23.5 結(jié)論 302
第24章 抗體純化、單克隆抗體和多克隆抗體 305
24.1 引言 305
24.2 下游過程方法 305
24.3 親和層析 305
24.4 離子交換層析 306
24.5 疏水相互作用層析（HIC） 307
24.6 羥基磷灰石層析 308
24.7 復(fù)合模式層析 308
24.8 免疫球蛋白M（IgM）純化 309
24.9 平臺技術(shù) 309
24.10 結(jié)論 310
第25章 病毒顆粒的層析純化 312
25.1 引言 312
25.2 層析分離方法 312
25.3 吸附層析法 314
25.4 離子交換層析 316
25.5 疏水相互作用層析 318
25.6 多模式方法 318
25.7 其他多模式方法 319
25.8 生物特異性親和層析 319
25.9 流程開發(fā) 320
25.10 樣品的界定 320
25.11 樣品制備 320
25.12 初始篩選 321
25.13 生物特異性親和 323
25.14 初步結(jié)果的解釋 323
25.15 結(jié)束語 325
25.16 推薦讀物 326
第26章 疏水相互作用層析 329
26.1 引言 329
26.2 疏水作用 329
26.3 疏水相互作用層析 330
26.4 介質(zhì)分類和層析結(jié)果模型 332
26.5 層析條件 333
26.6 再生和原位清潔 333
26.7 優(yōu)化過程 334
26.8 應(yīng)用 336
第27章 層析法，徑向流技術(shù) 338
27.1 引言 338
27.2 徑向流層析柱構(gòu)型 339
27.3 RFC層析柱的裝填程序 340
27.4 RFC柱的壓差 340
27.5 徑向流柱與軸向流柱的對比 341
27.6 RFC柱的利與弊 342
27.7 應(yīng)用實例 342
27.8 徑向流層析的數(shù)學(xué)模型 344
27.9 RFC柱的放大 346
27.10 結(jié)束語 347
第28章 生物材料的干燥 349
28.1 引言 349
28.2 生物制品的干燥 349
28.3 干燥對生物技術(shù)產(chǎn)品質(zhì)量的影響 350
28.4 干燥的基本原理 351
28.5 普通使用的干燥機 351
28.6 一些新興干燥技術(shù) 354
28.7 結(jié)束語 360
第29章 冷凍干燥與制藥 364
29.1 引言 364
29.2 藥品冷凍干燥 364
29.3 冷凍干燥過程中的挑戰(zhàn)和新進展 371
第30章 冷凍，生物制藥 378
30.1 引言 378
30.2 溶液的冷凍 378
30.3 解凍 385
30.4 凍融放大 386
30.5 結(jié)論 388
第31章 膜色譜 390
31.1 引言 390
31.2 基本理念 390
31.3 膜吸附過程的限制因素 397
31.4 吸附膜的性能優(yōu)化 399
31.5 膜吸附在純化流程中的位置 399
31.6 應(yīng)用 400
31.7 小結(jié) 403
第32章 膜分離 407
32.1 膜分離 407
32.2 引言 407
32.3 膜分離的三種主要應(yīng)用 407
32.4 膜與膜工藝分類 407
32.5 膜化學(xué)成分、結(jié)構(gòu)與功能 409
32.6 膜制造方法 409
32.7 膜工藝如何操作 410
32.8 結(jié)論 414
第33章 質(zhì)粒純化 415
33.1 引言 415
33.2 治療性質(zhì)粒 415
33.3 細胞裂解 416
33.4 色譜方法 417
33.5 非色譜方法 419
33.6 產(chǎn)業(yè)化工藝 421
33.7 總結(jié)和展望 422
第34章 蛋白質(zhì)層析，工業(yè)規(guī)模 425
34.1 引言 425
34.2 層析工藝放大 425
34.3 工業(yè)規(guī)模的層析參數(shù)對工藝的影響 425
34.4 工業(yè)規(guī)模的層析包括的要素 426
34.5 層析的建立 428
第35章 蛋白質(zhì)結(jié)晶動力學(xué) 431
35.1 溶液中的蛋白質(zhì)分子 431
35.2 均相成核 433
35.3 異相成核 437
35.4 非經(jīng)典成核方法 439
35.5 晶體生長 441
35.6 強制溶液流態(tài)結(jié)晶 444
第36章 蛋白質(zhì)純化，含水液相萃取 449
36.1 引言 449
36.2 生物化學(xué)原理 449
36.3 備選兩相系統(tǒng) 451
36.4 應(yīng)用 453
36.5 總結(jié) 456
第37章 蛋白質(zhì)超濾 459
37.1 引言 459
37.2 理論基礎(chǔ) 460
37.3 膜材質(zhì)、特性和污垢 461
37.4 模塊和設(shè)備 464
37.5 設(shè)備 467
37.6 工藝設(shè)置 467
37.7 過程設(shè)計——超濾 468
37.8 高通量切向流過濾 470
37.9 工藝放大 472
第38章 病毒截留過濾器 474
38.1 工藝病毒學(xué)概述 474
38.2 操作原則 475
38.3 濾器本身的屬性 476
38.4 工藝考慮 477
38.5 過濾模式 477
38.6 濾器種類 477
38.7 完整性測試 478
38.8 性能 479
38.9 驗證（病毒清除率評價）研究 481
38.10 未來趨勢 482
38.11 結(jié)論 483
第六部分 生物制藥設(shè)備的設(shè)計
第39章 生物制藥設(shè)施的設(shè)計和驗證 487
39.1 引言 487
39.2 設(shè)計符合性 487
39.3 風(fēng)險管理 493
39.4 確認/驗證 495
39.5 工藝驗證 497
第40章 生物工藝的封閉系統(tǒng) 500
40.1 引言 500
40.2 封閉系統(tǒng)的定義 500
40.3 封閉系統(tǒng)設(shè)計 501
40.4 對工廠設(shè)計的影響 501
40.5 對操作的影響 503
40.6 小結(jié) 504
第41章 一次性使用下游處理用品的工廠設(shè)計 505
41.1 引言 505
41.2 工廠設(shè)計 505
41.3 細胞培養(yǎng) 509
41.4 純化 514
41.5 在灌裝車間的應(yīng)用 516
41.6 培養(yǎng)基和緩沖劑 521
41.7 成本 522
41.8 結(jié)論 525
第42章 生產(chǎn)廠房的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 528
42.1 設(shè)施設(shè)計的基本要素 528
42.2 HVAC系統(tǒng)參數(shù)設(shè)計 535
第43章 采暖、通風(fēng)和空氣調(diào)節(jié) 540
43.1 引言 540
43.2 HVAC設(shè)計過程 540
43.3 監(jiān)管和法規(guī)考慮 541
43.4 溫度、濕度和氣流 542
43.5 壓差 543
43.6 空氣處理系統(tǒng) 544
43.7 除濕機 545
43.8 加濕器 546
43.9 空氣處理單元的應(yīng)用 546
43.10 回風(fēng)和排風(fēng)機的選擇和定位 546
43.11 高效空氣過濾器 547
43.12 空氣終端控制裝置 547
43.13 空氣終端出風(fēng)口 548
43.14 管道材質(zhì)、壓力和潔凈度 548
43.15 系統(tǒng)運行程序 548
43.16 應(yīng)急電源 549
43.17 建筑物控制和自動化系統(tǒng) 549
43.18 測試、平衡與清潔 550
43.19 驗證 550
43.20 總結(jié) 551
第44章 在線蒸汽滅菌 552
44.1 引言 552
44.2 應(yīng)用 552
44.3 在線蒸汽滅菌技術(shù) 552
44.4 SIP替代技術(shù) 556
第七部分 FDA現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范合規(guī)性
第45章 制藥生物負載量檢測 561
45.1 引言 561
45.2 生物負載考慮事項 561
45.3 標準檢驗方法 562
45.4 新興快速檢測技術(shù) 567
45.5 總結(jié) 569
第46章 色譜法，工業(yè)規(guī)模驗證 572
46.1 引言 572
46.2 系統(tǒng)要求 572
46.3 CFR第11部分用于非生物測定的封閉系統(tǒng)的軟件評估檢查表 572
46.4 GMP要求 580
46.5 結(jié)論 580
第47章 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和大型工業(yè)程序規(guī)范 581
47.1 引言 581
47.2 設(shè)施監(jiān)管指南 582
47.3 設(shè)施性能確認的主要關(guān)注點 585
47.4 對不符合和偏差的調(diào)查 592
第48章 質(zhì)量源于設(shè)計 596
48.1 生物制藥開發(fā) 596
48.2 實施QbD的關(guān)鍵階段 596
48.3 生物制藥的質(zhì)量風(fēng)險管理 597
48.4 生物制藥的設(shè)計空間 599
48.5 生物制藥生產(chǎn)中的過程分析技術(shù)（PAT） 600
48.6 假定的生物制藥QbD事例研究：陰離子交換層析 601
48.7 FDA的生物制藥QbD試驗項目 604
48.8 總結(jié) 604
第49章 法規(guī)要求，歐洲共同體 606
49.1 歐洲聯(lián)盟 606
49.2 歐洲藥品管理局 608
49.3 由EMEA協(xié)調(diào)的新藥審批途徑 610
49.4 歐洲藥品管理局在藥物開發(fā)和制造領(lǐng)域的作用 613
49.5 結(jié)束語 613
索引 615