前言計算機輔助藥物設計即利用計算機的計算、邏輯判斷、圖形顯示等功能為輔助手段進行藥物設計。計算機輔助藥物設計自20世紀末出現至今三十余年間，從初始階段發(fā)展到現在一門新學科的形成，其基礎理論、方法學和相關技術已有了長足發(fā)展，已經成為藥物發(fā)現中不可或缺的重要手段和工具。計算機輔助藥物設計在合理藥物設計中，可進行分子結構分析、靶點結構構建、藥物活性構象、藥效團識別、靶點-藥物作用模型模擬和藥物三維定量構效關系分析，廣泛應用于先導化合物發(fā)現和優(yōu)化的藥物分子設計過程，大大提高了藥物設計水平、速度和成功率，使藥物設計從基于偶然性趨向于定向化和合理化；計算機輔助藥物設計不但向藥物發(fā)現上游擴展，應用計算機處理生物信息進行靶點的識別和確證研究，發(fā)現新的藥物靶點；還向藥物發(fā)現下游延伸，計算藥物的類藥性、預測吸收-分布-代謝-排泄/毒性等成藥性，使不適宜的化合物早期淘汰，提高藥物設計的效益。本書定位于意欲了解計算機輔助藥物設計讀者的入門輔導，并將讀者帶進最新的、更寬闊的領域。自2003年本書第一版出版以來，得到廣大讀者的好評。但十多年來學科面貌發(fā)生了極大的變化，新理論、新策略、新方法、新技術和新的應用軟件不斷涌現和發(fā)展，原書已反映不了學科的發(fā)展。鑒于此，我們著手修訂工作，我們還沿襲了第一版的基本框架和深入淺出的風格，去除一些已為大家所熟知的內容和陳舊不再使用的技術和方法，增加了近十年來出現的新理論、新技術和新方法，并對研究實例作相應調整，使讀者能了解計算機輔助藥物設計的主要基礎理論、研究思路和相關技術方法，并了解研究領域的發(fā)展前沿。計算機輔助藥物設計涉及化學、生命科學、醫(yī)學、藥學和計算機科學等學科與技術。本書介紹必要的基礎知識，提供各學科的接口，增強各學科之間的交叉滲透；并為在各前沿研究領域的實際應用開啟窗口，使讀者了解應用研究的發(fā)展與前沿；對典型的成功研究案例以反映藥物設計的基本思路和策略為目標，為讀者提供深入研究思考的切入口，啟發(fā)讀者的創(chuàng)造性。根據以上宗旨，本書編寫將綜合各學科基礎理論，拓寬知識面；既介紹基礎知識，又適度介紹作者的研究實例和國內外研究成果，反映科學發(fā)展前沿；同時介紹常用軟件，使本書兼具理論性和實用性。全書分為7章：第1章敘述藥物作用的生物化學、分子生物學、分子藥理學基礎及藥物化學的基本知識，這是計算機輔助藥物設計的理論基礎；第2章簡述與計算機輔助藥物設計密切相關的化學和生物學信息計算機處理系統(tǒng)的知識、方法和技術，同時介紹一些重要的化學信息學和生物信息學資源；第3章對計算機輔助藥物設計所需的理論計算基礎、重要的結構測定分析手段、計算機分子模型技術等作概念性的介紹；第4章論述計算機輔助藥物設計的產生、作用、基本特征和意義；第5章和第6章是本書的核心部分，分別重點介紹計算機輔助藥物設計在先導化合物發(fā)現和優(yōu)化中所運用的研究策略、思路和方法；最后在第7章安排計算機輔助藥物設計的實際應用案例，選用一些能反映基本設計思想和方法學的典型例子、本書作者的研究實例或國內著名的成功案例，以及對某問題采用不同方法研究的案例。本書各章附有參考文獻和選讀文獻，供讀者進一步參考學習。書末附有專業(yè)名詞、軟件名和藥物名索引，便于讀者深入鉆研學習。專業(yè)名詞術語采用《藥學名詞》（藥學名詞審定委員會審定. 北京：科學出版社，2001）。由于新的名詞不斷出現，本書盡可能采用通用的譯法，并給出其他參考譯名。藥物名采用《中國藥品通用名稱》（藥典委員會編. 北京：化學工業(yè)出版社，1997）和國家食品藥品管理局（CFDA）采用的名稱，英文名采用世界衛(wèi)生組織推薦使用的國際非專利名稱（INN）。本書可作為綜合性大學和醫(yī)藥院校的本科生和低年級研究生的教學參考書，也可供有關科研人員參考。本書作者由復旦大學藥學院《藥物設計學》教學團隊的教師組成，有葉德泳（前言，第1章，第4章，第7章部分內容）、楚勇（第2章）、付偉（第3章，第5章，第7章部分內容）、李煒（第6章，第7章部分內容）、謝瓊和周璐（和其他作者共同完成第7章）。他們豐富的科研經歷與教學經驗和對藥物設計領域寬闊的視野為保證本書編寫水平與質量提供了保障。編寫中得到了中國科學院上海藥物研究所陳凱先院士的關心和指導，并且在百忙之中為本書作序，作者在此表示衷心的感謝。本書內容涉及廣泛，不足之處在所難免，希望讀者能夠不吝批評指正。作者2017年早春，于復旦大學張江校區(qū)第一版前言計算機輔助藥物設計是近年來發(fā)展起來的研究與開發(fā)新藥的一種嶄新技術。它以數學、藥物化學、生物化學、分子生物學、分子藥理學、結構化學、結構生物學、細胞生物學等學科為基礎，以量子化學、分子力學和分子動力學等為理論依據，借助計算機數值計算和邏輯判斷、數據庫、圖形學、人工智能等處理技術，進行合理的藥物設計。藥物的發(fā)現，在早期根本談不上主動的設計，主要是偶然的發(fā)現。主要途徑是從民間廣泛應用的具有藥效的動、植物中提取純的有效成分，確定其化學結構，合成出化學品或生物制品供藥用。另一途徑是對天然化合物和人工合成化合物（天然化學庫和人工化學庫）進行廣泛的篩選，但仍是隨意性的。隨著藥物化學的發(fā)展，人們能夠對藥物進行定量的結構-活性關系的研究，以此推斷藥物的作用機理和作用方式，預測某一化合物的生物活性，設計新的藥物；還能對先導化合物結構進行優(yōu)化，并對藥物結構加以改造和修飾，以改變原有藥物的藥效學和藥動學性質，或利用原有藥物的毒副作用，或利用活性代謝物，或提高藥效、減少副作用，以得到選擇性更高、安全性更好、活性更大的新藥物。隨著生命科學研究的突飛猛進，人類對生命體復雜的生理和病理有了較深入的了解，對藥物作用的機理、靶點的結構和功能、藥物與靶點作用的方式以及產生生理活性的機理有了一定程度的本質上的認識，從而進入了基于結構和基于機理的藥物設計，即合理藥物設計這一新階段。合理藥物設計實際上是多學科的交叉、滲透、有機結合和綜合運用，其基礎包括數學、物理學、化學、生命科學等基礎學科以及理化測試技術。合理藥物設計與計算機科學的協(xié)作，形成了計算機輔助藥物設計。計算機輔助藥物設計的出現，大大加快了新藥設計的速度，節(jié)省了創(chuàng)制新藥工作的人力和物力，使藥物學家能夠以理論作指導，有目的地開發(fā)新藥。國外已用此技術成功地開發(fā)出了一些新藥。我國在這方面的研究雖然剛起步，但已取得了較大的進展。預期在將來計算機輔助藥物設計會成為幫助科學家設計新藥的最佳方法。介紹計算機輔助藥物設計是一個相當大的論題，涉及結構化學、藥物化學、分子藥理學、生物化學、結構生物學、分子生物學、化學生物學、細胞生物學、生理學、病理學、生物物理學、組合化學、量子化學、分子力學、分子動力學、分子圖形學、計算化學、化學信息學、生物信息學、X射線晶體學、核磁共振技術、計算機圖形技術、數據庫技術和人工智能技術等基礎學科和應用學科與技術。本書欲向對計算機輔助藥物設計感興趣的讀者介紹必要的基礎知識，提供各學科的接口，增強各學科之間的交叉滲透，并為理論研究在藥物設計中的實際應用開啟窗口，使讀者了解應用研究的發(fā)展與前沿。為了適應不同學科、不同層次的讀者需要，本書將介紹計算機輔助藥物設計的入門知識，包括藥物作用的基本理論，藥物設計的基本概念與方法，計算機輔助藥物設計的數據庫系統(tǒng)、理論計算基礎、相關測定技術以及對軟硬件的要求等。重點講解計算機輔助藥物設計的意義、作用和基本研究方法，選用一些典型的實例，并介紹最新的國內外研究成果，反映學科發(fā)展。作者在編寫中力求章節(jié)安排合理，層次分明，內容準確，并賦予本書以下特色：1.涉及學科面廣，有利于讀者知識面的拓寬，也有利于培養(yǎng)其綜合多種學科知識、解決藥物分子設計實際問題的能力；2.既注重基礎性，又注重前沿性，循序漸進，深入淺出，并注意反映國內的有關工作，貼近國內的實際；3.取材新穎，反映科學發(fā)展前沿；4.理論與實際應用相結合，同時介紹常用軟件，使本書兼具理論性和實用性。全書分為8章，第1章簡單介紹計算機在藥物學各個領域中的應用，使讀者對計算機輔助及其應用有一概念性的了解。第2章敘述藥物作用的細胞和生物化學、分子生物學、分子藥理學基礎及藥物化學的基本知識，這是計算機輔助藥物設計的理論基礎。第3章適度安排與計算機輔助藥物設計密切相關的化學及生物學信息計算機處理系統(tǒng)的知識，同時介紹一些常用軟件的基本功能以及有關的網絡資源。第4章對計算機輔助藥物設計所需的理論計算技術、重要的測定分析手段、計算機分子模型技術、計算機硬件和軟件作概念性的介紹。第5 章論述計算機輔助藥物設計的意義、作用和基本特征。第6章是本書的核心部分，介紹計算機輔助藥物設計的基本研究思路和方法。第7章著重討論計算機輔助藥物設計的應用，選用一些能夠反映基本設計思想、思路和策略，幫助理解計算機輔助藥物設計基本過程的典型例子，或用不同的處理方法解決同一個問題，或用綜合方法研究的實例，并盡可能選擇最新的研究成果，反映學科發(fā)展。最后在第8章對計算機輔助藥物設計作一簡要的評價及展望。近年來有關計算機輔助藥物設計的論文和綜述層出不窮，本書充分利用了這些文獻，在此對被引用資料的作者表示感謝。本書末附有參考文獻和專業(yè)名詞索引，便于讀者進一步參考學習。還列出按各章節(jié)內容編排的綜述性文獻條目，供讀者深入鉆研之需。專業(yè)名詞以規(guī)范名詞為準，對于新的名詞盡可能采用通用的譯法，并給出其他參考譯名。藥物名采用《中國藥品通用名稱》（藥典委員會編. 北京：化學工業(yè)出版社，1997）。藥學名詞術語采用《藥學名詞》（藥學名詞審定委員會審定. 北京：科學出版社，2001）。本書可作為綜合性大學和醫(yī)藥院校的本科高年級學生和研究生的教學參考書，也可供有關科研人員和教師作參考。本書的編寫得到了中國科學院上海藥物研究所所長陳凱先院士的關心和鼓勵，作者在此表示衷心的感謝。作者雖為撰寫本書殫精竭慮，但限于自己的認知能力和客觀條件，加上內容涉及廣泛，舛誤之處在所難免，希望讀者能夠不吝批評指正。作者2003年秋于復旦大學楓林校區(qū)