第一章　皮膚惡性黑色素瘤簡介
　　惡性黑色素瘤在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率日益增高，易于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，是目前惡性程度最高的皮膚腫瘤。由于晚期惡性黑色素瘤的治療手段有限，預(yù)后極差。當(dāng)前惡性黑色素瘤的病因尚不完全清楚，但發(fā)現(xiàn)了一些與惡性黑色素瘤的發(fā)生有關(guān)的危險因素［1-3］。過去，晚期惡性黑色素瘤的治療方法非常有限，而且有效率較低。近年來，惡性黑色素瘤相關(guān)的研究進(jìn)展迅速，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)遺傳和免疫因素與惡性黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，這為惡性黑色素瘤的靶向和免疫治療奠定了基礎(chǔ)。
　　惡性黑色素瘤和黑色素瘤是同義詞，文中采用后者。
　　流行病學(xué)：發(fā)病率和死亡率
　　過去數(shù)十年，黑色素瘤在全球白人中（尤其是年輕人和女性）的發(fā)病率明顯升高，已經(jīng)成為白人增長最快的惡性腫瘤之一［1,4,5］。對比其他常見的惡性腫瘤，黑色素瘤的發(fā)病率和死亡率見圖1.1［6］。
　　全球每年有約132000例黑色素瘤病例，其中澳大利亞和新西蘭最為多見。2013年，預(yù)計有76690名新發(fā)病例和9480名死亡病例。此外，2013年大概有61300名患者初診為原位黑色素瘤。
　　在西歐和北美，多數(shù)黑色素瘤患者在早期（T1）被確診，這些患者中女性的5年生存率超過90%，男性為87%［9］。然而，老年患者以及晚期患者的預(yù)后不佳［10］。一旦黑色素瘤播散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，總生存率極差。非轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為98%，而轉(zhuǎn)移患者僅為15%［4］。
　　發(fā)病機(jī)制
　　黑色素瘤是來源于黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，黑色素細(xì)胞位于皮膚表皮中，負(fù)責(zé)生產(chǎn)黑色素（圖1.2）。根據(jù)特征分兩類：紅黃黑色素主要在淺膚色的人種（灰、藍(lán)或者綠色眼睛；金色或者紅色的頭發(fā)；雀斑人群）中占優(yōu)勢，深色黑色素出現(xiàn)在深膚色的人種中（棕色的眼睛；深色的頭發(fā)）［11，12］。
　　黑色素瘤可以來源于先前存在的痣，如先天性或后天性的痣，或者非典型的痣，但是一半以上的黑色素瘤來源于新生的痣［9，13］。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些與黑色素瘤的發(fā)生相關(guān)的危險因素，將在以下部分討論。過去10年，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種免疫過程和基因變化與黑色素瘤的發(fā)病相關(guān)，本章節(jié)也將涉及。
　　風(fēng)險因素
　　環(huán)境危險因素
　　1991年，陽光、紫外線和皮膚三者中已確認(rèn)紫外線（UV）是黑色素瘤發(fā)病的主要風(fēng)險因素之一［14］。后來的研究進(jìn)一步證實紫外線（UV）照射是主要的環(huán)境因素，尤其在那些間斷暴露于紫外線下的人們［2］。
　　曬傷史也是一個重要的危險因素。相對于成年人，兒童曬傷導(dǎo)致患病的風(fēng)險稍高［2,7］。曬傷和黑色素瘤之間的關(guān)系在高原地區(qū)尤其明顯，在低海拔地區(qū)也有一定的相關(guān)性［2］。
　　紫外線照射致細(xì)胞和DNA損傷的主要危害在于增加了突變風(fēng)險［15,16］。有皮膚光化學(xué)損傷的人群，如日光性色斑、彈性組織增生癥、日光性角化癥和非黑色素皮膚腫瘤[如鱗狀細(xì)胞癌和（或）基底細(xì)胞癌]，更易患黑色素瘤［3］。
　　獲得性和遺傳性危險因素
　　先天性或獲得性普通和非典型痣的數(shù)量是黑色素瘤發(fā)病的重要的獨立危險因素［1,17］。非典型痣主要指那些臨床疑似發(fā)育不良的痣［1］。已經(jīng)證實那些至少有5個非典型痣的人群，黑色素瘤的發(fā)病率是無非典型痣人群的6倍［1］。多痣有發(fā)生黑色素瘤的遺傳性傾向。紫外線照射的增加不僅能引起多發(fā)痣，還易增加向黑色素瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險［1,17］。
　　Fitzpatrick標(biāo)準(zhǔn)分級是根據(jù)皮膚和眼睛的顏色、患者對陽光照射的反應(yīng)，將皮膚分類（表1.1）［18,19］。相較于深膚色人群，光敏感在淺膚色人群和雀斑人群中更加常見，且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)光敏感與黑色素瘤相關(guān)［3］。需要注意的是，先天性紫外線敏感不僅與黑色素瘤的發(fā)生有關(guān)，也與其他皮膚腫瘤有關(guān)，如白人的皮膚鱗狀細(xì)胞癌和（或）基底細(xì)胞癌［3,7］。
　　個人既往黑色素瘤病史和家族黑色素瘤病史（一名或多名一級親屬有黑色素瘤病史）是黑色素瘤發(fā)病的高危因素［3，5，20］。黑色素瘤家族史更多的信息可以在Melanoma Genetics Consortium中查閱［21］。
　　表1.1　依據(jù)表型和日曬反應(yīng)分類的Fitzpatrick皮膚類型
　　Fitzpatrick皮膚分類 表　型 日曬反應(yīng)
　�、� 白或淺膚色；雀斑；紅色或淺色頭發(fā)；藍(lán)色眼睛 經(jīng)常曬傷，曬不黑
　�、� 白膚色，金黃色或者淺色頭發(fā)；藍(lán)色、淡褐色或綠色眼睛 經(jīng)常曬傷，不易曬黑
　�、� 白色或者淡褐色皮膚；淺色頭發(fā)或眼睛 經(jīng)常曬傷，不易曬黑
　�、� 褐色皮膚（典型地中海高加索人皮膚） 不易曬傷，易曬黑
　　Ⅴ 深褐色皮膚（中東皮膚類型） 很少曬傷，易曬黑
　　Ⅵ 黑色皮膚 從不曬傷，極易曬黑
　　來源于Freedberg等［18］和 the international classification of diseases for oncology［19］。
　　要點
　　黑色素瘤風(fēng)險如下：
　　● 日曬、紫外線照射
　　● 痣的數(shù)量
　　● 皮膚表型（淺膚色、雀斑）和對陽光的敏感
　　● 黑色素瘤病史
　　● 黑色素瘤家族史
　　免疫因素
　　免疫系統(tǒng)分兩個部分，體液免疫和細(xì)胞免疫，是人體最重要的抗腫瘤免疫［22］，其中重要的機(jī)制之一是CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞殺傷作用。然而腫瘤細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)免疫和相互作用，從而獲益和存活［22］。腫瘤逃逸的機(jī)制有：抗原遞呈的下調(diào)或缺失、腫瘤微環(huán)境的免疫障礙、T細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)途徑及T細(xì)胞功能障礙［23，24］。
　　例如，T淋巴細(xì)胞上的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）與抗原遞呈細(xì)胞上的配體(B7-1和B7-2)相互作用是一個重要的抑制信號（圖1.3）［25，26］。CTLA-4在初始T細(xì)胞上低表達(dá)，而在活化的T細(xì)胞上快速誘導(dǎo)，通過自我反饋下調(diào)T細(xì)胞活化，阻止自身免疫，建立自身免疫耐受。但是，黑色素瘤通過這種機(jī)制能夠抑制正常T淋巴細(xì)胞的功能，降低抗腫瘤效應(yīng)。
　　隨著對黑色素瘤免疫認(rèn)識的深入，已經(jīng)出現(xiàn)通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答來提高機(jī)體的抗腫瘤能力的多種方法（如干擾素/疫苗）。近年來，伊匹單抗等選擇性CTLA-4抗體已經(jīng)有效地用于治療黑色素瘤（詳見第五章）。
　　黑色素瘤發(fā)展相關(guān)的信號異常
　　目前已經(jīng)深入到研究黑色素瘤發(fā)病的分子機(jī)制。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個先天性或獲得性遺傳改變可能是黑色素瘤發(fā)展的潛在促進(jìn)因素，如可能通過某些癌基因活化或抑癌基因失活。
　　BRAF-MEK-ERK傳導(dǎo)通路的上調(diào)是一個重要的發(fā)現(xiàn)。該級聯(lián)通路能夠?qū)⒑谏�素�?xì)胞表面的受體信號傳遞給細(xì)胞核中的DNA。這一通路調(diào)節(jié)了細(xì)胞的生長、生存和遷徙等［11］。BRAF、NRAS和c-KIT等基因突變導(dǎo)致了這一通路的活化和腫瘤的發(fā)生（圖1.4）［27，28］。
　　將近一半的黑色素瘤患者存在BRAF基因突變，常發(fā)生單個氨基酸突變(BRAFV600E)［18］。BRAF突變后，細(xì)胞收到持續(xù)的生長信號，導(dǎo)致克隆生長和腫瘤進(jìn)展［11，27］。NRAS和c-KIT突變主要見于肢端和黏膜黑色素瘤（占所有黑色素瘤的10%～15%）［29］。
　　致癌激酶突變的發(fā)現(xiàn)提供了新的靶向治療方法，如與酪氨酸激酶選擇性結(jié)合能夠抑制信號的傳導(dǎo)，如威羅非尼（Venwrafenib）和達(dá)拉非尼（Dabrafenib）等選擇性BRAF抑制劑，以及曲美替尼（Tmmetinib）等MEK抑制劑。威羅非尼（2011年）、達(dá)拉非尼（2013年）和曲美替尼（2013年5月）已被美國藥品食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤（見第五章和第六章）。
　　另外，對黑色素瘤易感家族的研究也被用來闡述與發(fā)病機(jī)制有關(guān)的潛在信號通路［11，15］。研究表明，普遍存在多個基因突變，最常見的基因有與細(xì)胞周期抑制和黑色素細(xì)胞衰老相關(guān)的CDKN2A和CDK4。這些基因體細(xì)胞突變后基因失活，導(dǎo)致黑色素瘤進(jìn)展［11］。
　　普通患者低頻出現(xiàn)的突變主要位于皮膚和毛發(fā)顏色的基因或其附近，如MC1R、ASIP、TYR和TYRP1。這些突變與外界因素相互作用（如日曬），有可能影響黑色素瘤的發(fā)生［11］。
　　需要注意的是，黑色素瘤的病因?qū)W相當(dāng)復(fù)雜，目前尚不完全清楚。它不僅涉及單基因突變，還涉及整個先天性和獲得性遺傳因素，以及紫外線照射和其他環(huán)境因素的誘變［11,30］。
　　要點
　　紫外線照射和DNA損傷是黑色素瘤主要的發(fā)病因素。不過，黑色素瘤的病因?qū)W相當(dāng)復(fù)雜，目前并不完全清楚。部分患者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了確定的驅(qū)動基因突變。
　　預(yù)防和篩查
　　預(yù)防(一級預(yù)防）
　　陽光暴露是黑色素瘤的一個主要致病因素。因此，教育大眾避免日曬（尤其是對于兒童）非常重要。在澳大利亞，如在操場穿防曬衣、減少曬傷等行為已經(jīng)開始出現(xiàn)，但在另外一些國家這些運動進(jìn)行得并不成功，日光暴露等仍然非常常見［7］。盡管目前缺少證據(jù)支持一級預(yù)防能夠延長黑色素瘤患者的生存，但是從長遠(yuǎn)來看有可能減少患者的死亡［7］。
　　防曬霜能否防止皮膚黑色素瘤尚不清楚。但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)防曬霜能夠降低鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險，所以建議使用防曬霜。需要告知人們使用防曬霜并不能增加日曬時間，明智的陽光保護(hù)是強(qiáng)制性的(如避免日曬，尤其是在上午11時到下午3時)［31］。除了防曬霜，其他陽光保護(hù)服飾（如帽子、太陽鏡）也受到推薦，這些同樣可以減少皮膚紫外線照射的暴露劑量［11,30］。
　　篩查(二級預(yù)防）
　　篩查可能導(dǎo)致黑色素瘤發(fā)病率的升高，但最終能夠減少腫瘤的負(fù)擔(dān)并減少死亡，如全球最大（在德國）的篩查結(jié)果顯示的那樣（德國北部的皮膚癌篩查支持篩查的有效性）[32]。原因在于黑色素瘤早期被診斷，原位或表淺的黑色素瘤切除后可以短期內(nèi)減少黑色素瘤的死亡率［7，31］。盡管篩查計劃在全球尚未廣泛開展，但目前仍然是通過預(yù)防和篩查來減少因黑色素瘤死亡的危險［7，10］。
　　要點
　　檢查和預(yù)防能夠減少皮膚癌的發(fā)病和死亡率。
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