癌癥研究應回歸臨床實踐

人類在過去一百多年與癌癥的抗爭中，經(jīng)過長期的理論探索和臨床實踐，對癌癥發(fā)生機制的認識可歸納為幾個基本的理論假說：基因突變、染色體易位、表觀遺傳修飾和干細胞起源。其中基因突變假說已得到比較多的實驗證據(jù)。但是這些研究結(jié)論是建立在對一部分癌癥分析的基礎上，并主要依靠細胞系和動物模型。因此，我們對癌癥發(fā)生發(fā)展機制的認識非常有限，靠現(xiàn)有的知識不能真正揭示機體遺傳基因變異與癌癥的關系，關于癌癥生物學的研究也是長期處于信息收集和知識積累階段，而且主要的研究結(jié)果是基于體外培養(yǎng)細胞系和小鼠模型，盡管獲得了不少具有歷程碑意義的重要發(fā)現(xiàn)，但是這些研究結(jié)果對癌癥的預防和臨床診療水平的提升卻十分有限，因為癌癥的理論研究雖然獲得了大量的數(shù)據(jù)和信息，但能夠用于癌癥有效治療的知識和技術(shù)是很少的，導致癌癥研究類似盲人摸象的歷史和現(xiàn)實不斷重演。

亨利·衡博士撰寫的“癌癥思辨”一書從癌癥研究中的悖論提出了癌癥研究中存在的問題。針對惡性腫瘤已成為影響人類健康的一個頑疾，不易早期發(fā)現(xiàn)，已有的治療手段難以獲得滿意的效果，社會的危害性極大。特別是針對癌癥臨床和基礎研究中已形成的固定思維方式及采取的手段提出了新的觀察與思考并提供了詳實的數(shù)據(jù)資料插圖，以癌癥研究駁論的話題展示給讀者。

衡博士在“癌癥思辨”一書中闡述了人類研究癌癥的簡史，從癌細胞起源于體細胞染色體核型異常到針對基因突變的序貫性累積和癌癥基因變異圖譜構(gòu)建給我們展示了人類在癌癥研究中獲得的知識并進行了系統(tǒng)的分析，但同時也指出這一盲人摸象式的研究模式的局限性。重點分析了過去40多年人們在癌癥分子標志研究中的問題，指出我們通常的做法是先假定關鍵基因可能是癌基因，如果不是就鑒定抑癌基因，再不是就分析表觀遺傳；先聚焦編碼基因，不行就關注非編碼。這一研究策略的核心思想就是把癌癥簡化到少數(shù)可重復的特定分子變化上，不斷地積累資料并在這一研究模式強大慣性的推動下導致數(shù)量巨大的相似性研究報告的產(chǎn)出。但是這些研究結(jié)果對癌癥的有效防治的指導作用是極其有限的。

衡博士在書中用大量的實驗證據(jù)闡述了癌癥是一類遺傳變異與環(huán)境交互作用的系統(tǒng)性疾病，主要的臨床問題是癌癥的侵襲轉(zhuǎn)移和對現(xiàn)有治療手段的抵抗，這一表現(xiàn)是由癌癥的異質(zhì)性和動態(tài)演變決定的；強調(diào)癌癥的演變屬于間斷性和高度動態(tài)化的過程。這與近年來受到本領域關注的新的理論假說：包括癌癥可能是一類慢性非可控性炎癥或代謝性炎癥、是一類局部表現(xiàn)為異常增殖的全身代謝障礙綜合癥，例如以有氧酵解代謝葡萄糖而獲取能量；腫瘤也表現(xiàn)為一種不能愈合的創(chuàng)面，使某一類細胞或組織長期處于死亡與增殖的非平衡狀態(tài)；可能是一種具有特殊功能的組織或器官及細胞社團群體；更有學者認為也可能是人類生命進化過程中的遺產(chǎn)；也可能是一個新的物種。這些學術(shù)觀點和科學假說，目前還缺少系統(tǒng)的實驗資料和充足的實驗研究證據(jù)，但是，這些觀點也是在長期的研究中，人們針對主流的癌癥科學假設驅(qū)動的各項研究工作中發(fā)現(xiàn)并提出的，隨著各項研究工作的深入，特別是基因組學、蛋白質(zhì)組學、系統(tǒng)生物學和精準醫(yī)學研究的發(fā)展，人類將會對細胞癌變和腫瘤發(fā)生發(fā)展的規(guī)律有更全面的認知，從而推動臨床診療理念、方案和技術(shù)的進步。

衡博士在綜合分析和評價癌癥基因組研究工作進展的基礎上，提出了癌癥基因組異質(zhì)性的問題并重點闡述了癌癥是包括基因組在內(nèi)的多組學異常導致的復雜性疾病，而不是采用簡單的實驗體系獲得的基因突變的線性分析結(jié)果。提出癌癥細胞核型的異質(zhì)性，其中列舉了一項研究，在5萬例實體腫瘤中獲得了4萬多個獨特的染色體核型。重點對癌癥基因組是否能獲得均一的高頻突變基因提出質(zhì)疑，實際上依據(jù)TCGA和ICGC的數(shù)據(jù)及我在500例胃癌基因組分析的結(jié)果，癌癥中的基因突變以低頻突變?yōu)橹鳎�如非常少�?shù)的高頻突變基因p53與累積的突變多少有關，提示p53基因與基因組的穩(wěn)定性相關；同時也發(fā)現(xiàn)作為抑癌基因的p53是一個基因，具有多種生物學功能，包括細胞中p53基因突變更容易產(chǎn)生胚系水平的基因組異常而增加新物種的形成。衡博士在書中對這一問題進行了詳細的描述和理論分析，并指出基因組拷貝數(shù)和重排在細胞癌變中具有十分重要的作用

衡博士在書中以十分有說服力的圖表資料和496篇文獻展示給我們癌癥研究中值得思考的問題，以一位科學工作者的興趣和擔當將我們每天都能面臨的問題做了系統(tǒng)的梳理，從癌癥研究的理念、技術(shù)方法和應采取的對策都做了認真的分析討論。雖然，有些觀點可能仍然存在一定的局限性或片面性，但是科學研究的意義和價值就是提出問題和驗證前人的錯誤。因為人類對癌癥的認識是十分初步的，我們雖然已獲得了包括基因組的大數(shù)據(jù)和海量的信息，但是能夠用于指導臨床有效診療的知識是十分有限的。包括依據(jù)基因突變與癌癥的理論，已有幾十個分子靶向藥物問世并可對部分患者產(chǎn)生即刻效果，但是其臨床的長期療效是極其微弱的，我們應遵照薛定鄂先生的觀點，“我們的任務不是去發(fā)現(xiàn)別人沒有發(fā)現(xiàn)的東西，而是針對所有人都看見的東西做從未有的思考”。

衡博士提出的觀點：通過對癌癥研究的思辨，我們可以從已提出的關于癌癥是什么的理論假說，包括基因突變；但是并不能真正解釋這種疾病的本質(zhì)；其中癌癥的自主性生長(autonomy)生物學和臨床病理學特征的高度異質(zhì)性即個性化(individuality)，對環(huán)境和選擇壓力的適應性(nexibility)，獲得不死性即永生化(immortality)和發(fā)病過程的隱匿性和較長的潛伏期(long latencies)。另一方面，休眠的腫瘤可在體內(nèi)伴隨整個生命過程，但又具有隨時發(fā)作的可能性并正如衡，博士提到的癌癥細胞的演變具有間斷性和隨機性。特別是目前臨床上對惡性腫瘤的分期、分型、分級、預后判斷和治療主要是根據(jù)臨床體征、影像和病理學檢查的結(jié)果。但這些指標尚不能充分反映腫瘤確切的生物學行為，難以準確判斷腫瘤患者的病程演變和預后。特別是大量的分期、分型、分級相同的癌癥患者，治療效果和預后有著顯著的不同。因此，建立和發(fā)展科學合理的個體化診療理念、策略、方案和技術(shù)是實現(xiàn)腫瘤早期預防、早期診斷和早期治療的關鍵問題。實現(xiàn)上述目標的核心是系統(tǒng)全面揭示細胞癌變、腫瘤發(fā)生發(fā)展的動態(tài)演變規(guī)律和機體系統(tǒng)的交互作用和調(diào)控機理，發(fā)展先進有效的診療方法。這項艱巨的工作與解碼生命的奧秘一樣，首先要在包括基因組學在內(nèi)的多組學水平闡明其規(guī)律，實現(xiàn)基因組學與腫瘤生物學的整合與集成，目前簡述的理論假說中的任何一個都無法解釋腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制，需要我們在長期研究工作積累的基礎上認真反思以往的理論假說和結(jié)論，以激發(fā)成千上萬癌癥研究者科學探索的激情與勇氣，利用包括基因組技術(shù)在內(nèi)的多組學手段和系統(tǒng)生物學研究平臺，為解碼癌癥的奧秘，發(fā)展識別癌癥異質(zhì)性、控制癌癥的動態(tài)演變和治愈患者的新理論與新手段。

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